检索结果-南通市图书馆

目的:胃癌是全世界最常见的恶性肿瘤之一,在中国的癌症致死率为第二名;成纤维细胞生长因子(FGFRs)是免疫球蛋白基因超家族成员,在多种细胞膜上均有分布。至今为止,FGFR2作为靶点在胃癌中研究较少;本课题通过筛选前期合成的b系列化合物,得到选择性高,可以靶向降解FGFR2的候选药物b13。研究其细胞水平降解的作用机制,并通过裸鼠构建移植瘤模型,测定药物对FGFR2移植瘤的治疗情况,为胃癌的早期治疗及预后提供候选药物。方法:1.通过Western blot测定b系列化合物对胃癌KKKKⅢ细胞中FGFR2蛋白的降解效果;初筛获得的药物进行进一步的浓度扩大,挑选出最适药物作为下游研究的对象。2.测定药物的给药最佳浓度和最优给药处理时间。通过三倍梯度稀释挑选了10个药物浓度,给药处理6 h,测定出最优的给药浓度区间;通过设定给药3 h,6 h、12 h和24 h这四个时间段,来确定最佳给药处理时间。3.测定药物发挥降解作用的机制。分别选用bGJ398、CRbN配体和两种蛋白酶体抑制剂(硼替佐米和MG132),通过预先给药后,再加入b13处理6 h,确定药物发挥降解作用的作用机制。通过免疫荧光确定膜结合FGFR2蛋白的内化过程。4.探索候选药物对细胞增殖活性的影响。通过选用不同的癌症细胞和高转FGFR1-4的ba/F3细胞确定降解剂靶向性对细胞增殖活性的影响。为了确定b13对不同细胞增殖活性的影响,选用了三种FGFR2驱动的细胞与其他细胞株进行对比。5.探索候选药物对下游通路的影响。通过与现有药物bGJ398对比,测定其对FGFR磷酸化的影响。加入旁分泌配体FGF1刺激,通过Wb对比p FGFR、FGFR2、p FRS2、p PLCγ等下游通路蛋白,测定两种药物作用下下游通路的激活情况。6.体内抗肿瘤活性的测定。为了评估体内研究的可行性,测定了b13在小鼠体内的PK谱,并评估b13在体内的耐受性。进行裸鼠成瘤实验,将裸鼠随机分为3组:模型组,b13给药组,bGJ398给药组;胃癌细胞系SNU-16细胞进行移植瘤接种,制备裸鼠移植瘤,连续给药15天后将裸鼠处死,取移植瘤;检测各组裸鼠肿瘤组织中FGFR2及其下游通路的表达情况。结果:1.选用化合物b13。经过初筛和浓度筛选,选择b13作为后续抗肿瘤活性及体内药效学研究的药物。2.b13在给药6 h时已具有降解作用,降解作用随着给药时间增长而增加。3.b13通过泛素-蛋白酶体途径降解FGFR2。通过加入过量的bGJ398、CRbN配体和两种蛋白酶体抑制剂(硼替佐米和MG132)进行预处理给药实验说明:b13是通过在体内形成FGFR2-b13-CRbN三元复合物,通过蛋白酶体而达到降解FGFR2的目的。4.b13具有良好的靶向性,可以靶向降解FGFR2,且对FGFR2驱动的细胞增殖活性具有抑制作用,对其他细胞无毒副作用。5.b13在体外比bGJ398具有更好的药物效果;给药b13 6 h之后加入FGF1刺激,下游蛋白磷酸化水平均降低;给药bGJ398 6h后再给刺激,FGFR和ERK磷酸化水平降低,其他无变化;与bGJ398相比,b13具有更好的抑制下游信号通路的作用。6.b13在体内比bGJ398具有更好的药物效果;b13可以被快速吸收,具有良好的口服生物利用度;对器官无毒副作用。裸鼠成瘤实验表明,与bGJ398对比,b13可以显著抑制移植瘤生长;对肿瘤样本进行检测,下游信号通路蛋白的磷酸化程度显著降低,且b13在体内药用效果要好于bGJ398。结论:b13是一种高效的,口服生物利用度高,体内外药效高于抑制剂bGJ398的FGFR2降解剂。

关键词：成纤维细胞生长因子受体2 b13 降解剂抗肿瘤药效学评价

来源：

同方学位论文库评论

在线全文

同方学位论文库

学校读者我要写书评

暂无评论

单扫描示波极谱-目标因子分析法同时测定三种维生素

引用

分析试验室 1997年第4期16卷 21-23页

作者：辛宏袁倬斌邝平先曾蕴涛中国科技大学北京研究生院化学部

利用单扫示波极谱技术与目标因子分析方法在ｐＨ１０的０．１ｍｏｌ／ＬＮＨ３Ｃｌ－ＮＨ３·Ｈ２Ｏ缓冲液中，于－１．４Ｖ～－１．９Ｖ进行阴极扫描，测定了维生素混合液中的维生素ＰＰ（烟酰胺）、维生素Ｂ１３（乳清酸）和维生素Ｂ... 详细信息

利用单扫示波极谱技术与目标因子分析方法在ｐＨ１０的０．１ｍｏｌ／ＬＮＨ３Ｃｌ－ＮＨ３·Ｈ２Ｏ缓冲液中，于－１．４Ｖ～－１．９Ｖ进行阴极扫描，测定了维生素混合液中的维生素ＰＰ（烟酰胺）、维生素Ｂ１３（乳清酸）和维生素Ｂ１（硫胺素）。

关键词：示波极谱目标因子分析维生素 PP b13 b1

来源：

维普期刊数据库

同方期刊数据库评论

在线全文

学校读者我要写书评

暂无评论

欢迎您,

建议与咨询留下您的常用邮箱和电话号码，以便我们向您反馈解决方案和替代方法

时间限定

文献类型

馆藏选择

核心期刊

语言

文献类型

帮助

文字说明：

检索规则说明：

检索范例：

分类表

所选分类

限定检索结果

文献类型

馆藏范围

日期分布

学科分类号

主题

机构

作者

语言

在线全文

在线全文

在线全文

在线全文

请选择保存的检索档案：

请选择收藏分类：

通借通还

欢迎您,

建议与咨询 留下您的常用邮箱和电话号码，以便我们向您反馈解决方案和替代方法

时间限定

文献类型

馆藏选择

核心期刊

语言

文献类型

帮助

文字说明：

检索规则说明：

检索范例：

分类表

所选分类

限定检索结果

文献类型

馆藏范围

日期分布

学科分类号

主题

机构

作者

语言

在线全文

在线全文

在线全文

在线全文

请选择保存的检索档案： 新增检索档案 确定 取消

请选择收藏分类： 新增自定义分类 确定 取消

通借通还

建议与咨询留下您的常用邮箱和电话号码，以便我们向您反馈解决方案和替代方法

请选择保存的检索档案：

请选择收藏分类：