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岗梅根中硫酸酯类化合物抗流感病毒靶标验证及其构效关系研究

岗梅根中硫酸酯类化合物抗流感病毒靶标验证及其构效关系研究

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作者：何秋燕广州中医药大学

学位级别：硕士

目的:评价岗梅根中新分离得到的硫酸酯类皂苷化合物asprellcosides b抗流感病毒效果,且验证其抗流感病毒的作用靶标,并对岗梅根硫酸酯类化合物进行构效关系探讨。方法:1.以磷酸奥司他韦为阳性对照,采用CCK8及酶活实验(病毒表面神经氨酸... 详细信息

目的:评价岗梅根中新分离得到的硫酸酯类皂苷化合物asprellcosides b抗流感病毒效果,且验证其抗流感病毒的作用靶标,并对岗梅根硫酸酯类化合物进行构效关系探讨。方法:1.以磷酸奥司他韦为阳性对照,采用CCK8及酶活实验(病毒表面神经氨酸酶活性)检测asprellcosides b在预防给药、预混给药、同时给药、治疗给药4种给药模式下对H1N1流感病毒感染A549细胞病毒抑制作用,并检测asprellcosides b对病毒感染不同细胞中流感病毒增殖的抑制作用及对不同亚型流感病毒抑制作用。2.建立细胞模型,利用酶活实验,考察H1N1流感病毒感染A549后,不同时间段(-2h～-1h,-1h～Oh,Oh～2h,2h～4h,4h～6h)加入 asprellcosides b后流感病毒增殖情况,判断岗梅根硫酸酯类皂苷化合物抑制流感病毒增殖的时间阶段,为确定asprellcosides b抗流感病毒靶标提供指导。3.利用分子对接及SPR技术确认asprellcosides b抗流感病毒作用靶点。4.利用红细胞凝集阻抑实验及溶血实验验证asprellcosides b抗流感病毒作用靶点。5.利用分子对接、SPR技术及体外细胞实验对16个五环三萜类化合物进行抗流感病毒活性考察。并将其活性与结构进行分析,对岗梅根硫酸酯类皂苷化合物的构效关系进行探讨。结果:*** b抗流感病毒效果评价结果:(1)asprellcosides b对MDCK细胞和A549细胞未表现出明显毒性,其半数毒性浓度 TC50>250 μ M。(2)asprellcosides b在同时给药模式和预混给药模式下对A549细胞具有较好抗H1N1流感病毒作用,其半数有效浓度IC50分别为35.46 μ M和58.84 μ M,治疗指数SI分别为7.05和4.25;而治疗给药和预防给药抗病毒作用不明显。(3)asprellcosides b在A549细胞和MDCK细胞中均能有效抑制H1N1流感病毒,asprellcosides b在MDCK细胞中抑制流感病毒的IC50为47.65 μ M,治疗指数SI为5.25。(4)asprellcosides b在A549细胞中对H9N2流感病毒同样具有抑制效果,其半数有效浓度IC50为184.60 μ M,治疗指数SI为1.35。*** b抗流感病毒靶标筛选实验结果:(1)不同时间段加药实验结果显示,asprellcosides b抗病毒效果与其作用时间有关,在病毒感染时加入asprellcosides b能有效抑制病毒复制,在病毒感染后加入药物则效果不明显,提示asprellcosides b抗流感病毒作用于病毒的吸附、进入宿主细胞阶段。(2)分子对接实验,得到asprellcosides b分子与HA1、HA2结构均有结合;SPR实验结果显示,asprellcosides b能与HA蛋白结合,且结合常数KD=7.44 μ M。*** b抗流感病毒靶标验证实验结果:(1)红细胞凝集阻抑实验结果显示,asprellcosides b未能有效抑制流感病毒与红细胞的凝集作用。(2)溶血实验结果显示,asprellcosides b能抑制流感病毒引起的红细胞溶血过程。4.岗梅根硫酸酯类化合物抗流感病毒构效关系探讨结果:(1)分子对接、SPR实验及体外细胞抗病毒活性考察实验结果均显示齐墩果酸、熊果酸母核不具有抗病毒活性,3-C位或28-C位被糖基取代后,活性增强,19-C位上有硫酸酯基取代的asprellcosides b和19-C、3’-C位上均有硫酸酯基取代的asprellcosides A 活性明显增强,且 asprellcosides A 活性大于 asprellcosides b的活性。结论:asprellcosides b在A549细胞和MDCK细胞上均能有效抑制H1N1流感病毒的复制增殖,对H9N2亚型流感病毒同样具有抑制效果,而且同时给药模式下效果最优。其毒性TC50>250 μ M,为低毒有效的抗流感病毒潜在药物。在流感病毒复制周期的不同时间段加入asprellcosides b考察其抗流感病毒作用,研究表明,asprellcosides b抗病毒作用于病毒复制周期早期,靶标验证实验研究表明其抗病毒作用靶点为病毒HA(HA2)蛋白上,可能通过阻止HA2发生构象改变,抑制HA2介导的膜融合环节,从而达到抗病毒作用。对岗梅根硫酸酯类化合物构效关系探讨显示,五环三萜类化合物母核不具备活性,3-C,28-C位上经糖基修饰,可增强该类化合物活性,特别是19-C或3’-C位上经硫酸酯基修饰后,该类化合物活性更强,推测硫酸酯基是岗梅根硫酸酯类化合物的重要活性基

关键词：岗梅 asprellcosides b 流感靶标验证硫酸酯类化合物

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