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Sphingosine-1-phosphate,a novel TREM2 ligand,promotes microglial phagocytosis to protect against ischemic brain injury

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Acta Pharmaceutica Sinica B 2022年第4期12卷 1885-1898页

作者： Tengfei Xue Juan Ji Yuqin Sun Xinxin Huang Zhenyu Cai Jin Yang Wei Guo Ruobing Guo Hong Cheng Xiulan Sun Department of Pharmacology Neuroprotective Drug Discovery Key LaboratoryJiangsu Key Laboratory of NeurodegenerationNanjing Medical UniversityNanjing 211166China Nanjing University of Chinese Medicine the Affiliated Hospital of Nanjing University of Chinese MedicineNanjing 210004China The First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University Nanjing 210029China

The mechanism of sphingosine-1-phosphate(S1P)-mediated phagocytosis remains unknown.Here,we found that S1P or FTY720(an analog of S1P)promoted microglial phagocytosis in stroke independent of S1PRs.First,we used computer simulation of molecular docking to predict that S1P might be a ligand for triggering receptor expressed on myeloid cells 2(TREM2).Next,microscale thermophoresis(MST),surface plasmon resonance(SPR)and liquid chromatography–tandem mass spectrometry(LC–MS/MS)were performed to reveal that S1P was a novel TREM2 ligand.Then,we confirmed the pro-phagocytosis of S1P targeting in Trem2-Dap12 transfected CHO cells and TREM2 knockdown microglia.Point mutation analysis showed that D104 was the critical binding residue.Trem2^(−/−)mice were used to demonstrate the role of S1P-induced phagocytosis targeting on TREM2 in protecting against ischemic brain injury.Finally,further studies revealed that apolipoprotein E(ApoE)loaded with S1P was released by microglia and bound to apoptotic neurons via LDL receptor related protein 1B(LRP1B)and thereby induced microglia to phagocytose apoptotic neurons.Overall,the present work reveals for the first time that S1P acts as a novel endogenous ligand of TREM2 to effectively promote microglial phagocytosis.Our findings provide a new lead compound for developing immunomodulator targeting on TREM2.

关键词： S1P TREM2 Microglia Phagocytosis Stroke ApoE LRP1B Apoptotic neurons

The COVID-19 pandemic and Alzheimer’s disease: mutual risks and mechanisms

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Translational Neurodegeneration 2022年第1期11卷 343-360页

作者： Feng Chen Yanting Chen Yongxiang Wang Qiongwei Ke Lili Cui Guangdong Key Laboratory of Age-Related Cardiac and Cerebral Diseases Department of NeurologyAffiliated Hospital of Guangdong Medical Univer-sityZhanjiangChina Key Laboratory of Animal Models and Human Disease Mechanisms of the Chinese Academy of Sciences&Yunnan Province Kunming Institute of Zoology Chinese Academy of Sciences KunmingYunnanChina.

Coronavirus disease 2019 (COVID-19), which is caused by severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS- CoV-2), is a life-threatening disease, especially in elderly individuals and those with comorbidities. The predominant clinical manifestation of COVID-19 is respiratory dysfunction, while neurological presentations are increasingly being recognized. SARS-CoV-2 invades host cells primarily via attachment of the spike protein to the angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) receptor expressed on cell membranes. Patients with Alzheimer’s disease (AD) are more susceptible to SARS-CoV-2 infection and prone to severe clinical outcomes. Recent studies have revealed some common risk fac-tors for AD and COVID-19. An understanding of the association between COVID-19 and AD and the potential related mechanisms may lead to the development of novel approaches to treating both diseases. In the present review, we first summarize the mechanisms by which SARS-CoV-2 invades the central nervous system (CNS) and then discuss the associations and potential shared key factors between COVID-19 and AD, with a focus on the ACE2 receptor, apolipo-protein E (ApoE) genotype, age, and neuroinflammation.

关键词： SARS-CoV-2 COVID-19 Alzheimer’s disease ACE2 ApoE Age Neuroinflammation

Dogs lacking Apolipoprotein E show advanced atherosclerosis leading to apparent clinical complications

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Science China(Life Sciences) 2022年第7期65卷 1342-1356页

作者： Hui Zhao Jianping Zhao Di Wu Zhaolin Sun Yang Hua Min Zheng Yumei Liu Qi Yang Xiahe Huang Yuan Li Yueshan Piao Yingchun Wang Sin Man Lam Huijuan Xu Guanghou Shui Yongjun Wang Haifeng Yao Liangxue Lai Zhuo Du Jidong Mi Enqi Liu Xunming Ji Yong Q.Zhang Key Laboratory of Molecular Developmental Biology and CAS Center for Excellence in Brain Science and Intelligence TechnologyInstitute ofGenetics and Developmental BiologyChinese Academy of SciencesBeijing 100101China Guangzhou Institutes of Biomedicine and Health Chinese Academy of SciencesGuangzhou 510530China Beijing Sinogene Biotechnology Co.Ltd Beijing 102200China Xuanwu Hospital Capital Medical UniversityBeijing 100053China TianTan Hospital Capital Medical UniversityBeijing 100070China Beijing Petsguard Animal Hospital Beijing 100192China Laboratory Animal Center Xi’an Jiaotong University Health Science CenterXi’an 710049China

Atherosclerotic cardiovascular disease resulting from dysregulated lipid metabolism is the leading cause of morbidity and mortality worldwide.Apolipoprotein E(ApoE)plays a critical role in cholesterol metabolism.Knockouts in lipid-metabolizing proteins including ApoE in multiple model organisms such as mice and rats exhibiting elevated levels of cholesterol have been widely used for dissecting the pathology of atherosclerosis,but few of these animal models exhibit advanced atherosclerotic plaques leading to ischemia-induced clinical symptoms,limiting their use for translational studies.Here we report hypercholesterolemia and severe atherosclerosis characterized by stenosis and occlusion of arteries,together with clinical manifestations of stroke and gangrene,in ApoE knockout dogs generated by CRISPR/Cas9 and cloned by somatic cell nuclear transfer technologies.Importantly,the hypercholesterolemia and atherosclerotic complications in F0 mutants are recapitulated in their offspring.As the ApoE-associated atherosclerosis and clinical manifestations in mutant dogs are more similar to that in human patients compared with those in other animal models,these mutant dogs will be invaluable in developing and evaluating new therapies,including endovascular procedures,against atherosclerosis and related disorders.

关键词： ApoE atherosclerosis hypercholesterolemia gangrene stroke

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ApoE与骨质疏松症相关性的研究进展

中国骨质疏松杂志 2023年第10期29卷 1544-1549页

作者：赵付琳罗祥魏强张德茂白明茹四川大学华西口腔医院口腔疾病国家重点实验室四川成都610041 四川大学华西基础医学与法医学学院生物医学工程研究所四川成都610041 四川大学华西口腔医院四川成都610041

骨质疏松症(osteoporosis,OP)作为一种比较常见的骨代谢疾病,与高血脂症间存在着一定的关联,临床上同时患有这两种疾病的现象比较常见。当骨吸收增加而骨形成减少时,骨代谢失衡,就会发生OP。载脂蛋白E(ApoE)是血浆中主要的载脂蛋白之一,... 详细信息

骨质疏松症(osteoporosis,OP)作为一种比较常见的骨代谢疾病,与高血脂症间存在着一定的关联,临床上同时患有这两种疾病的现象比较常见。当骨吸收增加而骨形成减少时,骨代谢失衡,就会发生OP。载脂蛋白E(ApoE)是血浆中主要的载脂蛋白之一,ApoE功能异常是引起高血脂症的关键。近年来依托ApoE基因敲除鼠模型,在ApoE调节血脂机制及高脂血症与OP的发生过程相关性的研究有了诸多新发现,拓宽了固有认知。本文主要汇总了ApoE近5年与骨相关的研究,分析其影响OP的发生过程的机制,从宏观的血脂和细胞层面到微观的氧化应激和炎症层面,总结了ApoE对骨代谢的重要调节作用,以期为后续研究、新药物筛选及临床应用提供参考依据。

关键词： ApoE 骨质疏松炎症因子氧化应激

ApoE Osaka/Kurashiki 变异致脂蛋白肾病藏族患者一例

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中华医学遗传学杂志 2020年第2期37卷 166-169页

作者：杨智吴鸿雁胡章学四川大学华西医院肾脏内科成都610041

目的对1例经肾活检确诊的藏族脂蛋白肾病(lipoprotein glomerulopathy,LPG)患者进行ApoE基因的变异检测,并探讨其发病机制。方法收集患者的临床及病理诊断资料,对患者的外周血DNA进行PCR扩增和Sanger测序。用生物信息学软件分析变异的... 详细信息

目的对1例经肾活检确诊的藏族脂蛋白肾病(lipoprotein glomerulopathy,LPG)患者进行ApoE基因的变异检测,并探讨其发病机制。方法收集患者的临床及病理诊断资料,对患者的外周血DNA进行PCR扩增和Sanger测序。用生物信息学软件分析变异的致病性,探讨其对ApoE蛋白的影响。结果患者肾活检明确为LPG。基因测序显示其携带ApoE基因Os aka/Kurashiki(c.527G>C,p.R176P)杂合变异。既往已发现4例LPG患者携带同样的变异,所编码的氨基酸(p.176R)在进化中高度保守。SIFT、PolyPhen2及PANTHER软件均预测该变异为致病性。结论本例患者的发现进一步支持ApoE Osaka/Kurashiki为致病性,更重要的是为LPG相关的ApoE变异的多种族起源提供了新的证据。

关键词：脂蛋白肾病藏族 ApoE Osaka/Kurashiki变异

通过LDLR和ApoE双基因敲除制备五指山小型猪动脉粥样硬化模型

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通过LDLR和ApoE双基因敲除制备五指山小型猪动脉粥样硬化模型

作者：周佳四川农业大学

学位级别：硕士

小型猪因心血管系统和解剖生理结构与人类十分相似,相比啮齿类动物更适合用于构建动脉粥样硬化等血脂代谢疾病动物模型。但传统的小型猪模型构建方法以高脂饲喂诱导和手术法为主,耗时长,操作复杂且成本较高,无法很好的模拟该类疾病的发... 详细信息

小型猪因心血管系统和解剖生理结构与人类十分相似,相比啮齿类动物更适合用于构建动脉粥样硬化等血脂代谢疾病动物模型。但传统的小型猪模型构建方法以高脂饲喂诱导和手术法为主,耗时长,操作复杂且成本较高,无法很好的模拟该类疾病的发生、发展过程。目前缺乏家族性高胆固醇血症严重且自发性动脉粥样硬化病变快的小型猪模型。为了培育一种新的自发性动脉粥样硬化医用猪品系,我们选择对外源脂肪敏感性高,更易出现高胆固醇血症的五指山小型猪,利用CRISPR/Cas9系统同时靶向载脂蛋白E(Apo E)和低密度脂蛋白受体(LDLR)基因来构建模型。结果显示:(1)我们共获得了LDLR和Apo E双等位基因敲除的健康克隆猪32头。(2)相比野生型,LDLR/Apo E五指山小型猪体重显著升高(12月龄平均体重野生型为50.33kg,LDLR/Apo E五指山小型猪为66.69kg,P<0.01),从2月龄开始出现并一直维持高水平的高胆固醇血症(2月龄野生型血清总胆固醇为2.2 mmol/L,LDLR/Apo E五指山小型猪为14.28 mmol/L,P<0.0001),6月龄解剖病理显示主动脉有明显的类脂质沉着。(3)高脂饲喂6个月后,LDLR/Apo E五指山小型猪的血清胆固醇水平和动脉粥样硬化指数都显著高于高脂饲喂组(野生型平均为8.64 mmol/L,LDLR/Apo E五指山小型猪为24.95mmol/L,P<0.05)。(4)LDLR/Apo E的F0代克隆猪经选育和自然交配,获得子代LDLR/Apo E五指山小型猪共15头。本研究成功构建的LDLR/Apo E五指山小型猪,其高血清胆固醇水平加速了动脉粥样硬化形成速度,无需高脂饲喂诱导即可自发性出现动脉粥样硬化病症,可作为人类心血管疾病动物模型新品系培养,为进一步研究脉粥样硬化发生机制以及相关继发疾病的转化关联机制研究提供良好的研究素材。

关键词： ApoE LDLR 五指山小型猪高胆固醇血症动脉粥样硬化

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ApoE调控神经胶质细胞发育的功能研究

ApoE调控神经胶质细胞发育的功能研究

作者：徐颖杭州师范大学

学位级别：硕士

中枢神经系统的胶质细胞由星形胶质细胞(astrocyte,AS)、少突胶质细胞(oligodendrocyte,OLs)和小胶质细胞组成。它们为神经元提供结构和代谢支持,参与损伤修复和吞噬作用等。它们的发育异常可导致神经元功能紊乱和一系列神经退行性疾病... 详细信息

中枢神经系统的胶质细胞由星形胶质细胞(astrocyte,AS)、少突胶质细胞(oligodendrocyte,OLs)和小胶质细胞组成。它们为神经元提供结构和代谢支持,参与损伤修复和吞噬作用等。它们的发育异常可导致神经元功能紊乱和一系列神经退行性疾病。载脂蛋白Apolipoprotein E(Apo E)是阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)和动脉硬化的风险基因。尽管ApoE主要是由AS在大脑中分泌,但以前的研究主要集中在神经元的变化上,ApoE在胶质发育和神经退行性疾病中的作用仍有待确定。在这篇论文中,我们分析了小鼠脊髓的单细胞测序,确定了24个在AS中高度表达的基因。这些基因的表达通过RNA原位杂交进行了验证。特别是,我们结合分子和遗传学方法,研究了载脂蛋白在胶质细胞发育中的表达和功能。我们发现:(1)在胶质细胞发育过程中,Apo E由AS和激活的小胶质细胞表达。(2)纤维性AS在P7、P15和P30时在Apo E-KO小鼠中减少。(3)虽然P7时期OLs的发育在Apo E-KO小鼠中没有受到影响,但在P15和P30时OLs分化和髓鞘形成明显增加。(4)从P7到P30,在Apo E-KO小鼠中没有观察到IBA1小胶质细胞的明显变化。以上结果揭示Apo E不仅促进了AS的发育,还抑制了OLs的发育。也说明了在Apo E-KO小鼠发育的早期就出现了胶质细胞发育异常,并可能与晚期神经系统疾病有关。虽然已知载脂蛋白可调节大脑胆固醇平衡,但仍不清楚AS如何影响OLs分化和髓鞘发育。我们将探讨载脂蛋白参与的胆固醇代谢如何调节胶质细胞的发育。这项研究将提高我们对胶质细胞相关神经系统疾病的病理学的理解,并促进其早期诊断和治疗。

关键词： ApoE 少突胶质细胞星形胶质细胞髓鞘形成

低氧性肺动脉高压小鼠肺组织ApoE蛋白表达的变化及其意义

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中国应用生理学杂志 2018年第6期34卷 492-495,571页

作者：刘玲燕黄天鹏郝家乐陈然范小芳龚永生毛孙忠温州医科大学低氧医学研究所浙江温州325035

目的:观察低氧性肺动脉高压小鼠肺组织中载脂蛋白E(ApoE)蛋白表达的变化,以探讨低氧性肺动脉高压形成过程中apo E蛋白表达的变化及可能的意义。方法:SPF级雄性野生型(WT) C57BL/6小鼠和雄性apo E基因敲除(apo E-KO)小鼠各20只,各随机再... 详细信息

目的:观察低氧性肺动脉高压小鼠肺组织中载脂蛋白E(ApoE)蛋白表达的变化,以探讨低氧性肺动脉高压形成过程中apo E蛋白表达的变化及可能的意义。方法:SPF级雄性野生型(WT) C57BL/6小鼠和雄性apo E基因敲除(apo E-KO)小鼠各20只,各随机再分为2组(n=10):常氧组和低氧组,共4组。常压连续低氧3周(9%～11%O2,23 h/d)复制慢性低氧性肺动脉高压模型,采用右心导管法测定小鼠右心室压(RVSP),计算右心室与左心室加室间隔重量比RV/(LV+S),ELISA法检测血浆中高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)和总胆固醇(TC)的含量; Western blot法检测肺组织中ApoE和过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)蛋白的表达。结果:①低氧组WT小鼠RVSP、RV/(LV+S)分别较常氧组高68%和59%(P均ApoE及肺组织中PPARγ的蛋白表达分别较常氧组下调48%、52%和37%(P均ApoE及PPARγ蛋白表达均呈显著负相关(P均<0.01);②低氧组apo E-KO小鼠RVSP、RV/(LV+S)较常氧组分别高96%和86%(P均<0.05),低氧组apo E-KO小鼠RVSP和RV/(LV+S)较低氧组WT小鼠分别高29%和24%(P均<0.05)。结论:小鼠低氧性肺动脉高压的形成与肺组织中apo E蛋白表达下调有关。

关键词： ApoE 脂质代谢肺动脉高压低氧小鼠

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ApoE基因多态性与他汀抵抗的相关性研究

APOE基因多态性与他汀抵抗的相关性研究

作者：苏比努尔·居热提新疆医科大学

学位级别：硕士

目的:他汀类药物是临床上应用最为广泛的一种药,不同人群中,其药物疗效存在显著差异。为达到精准医疗的目的,探讨ApoE基因多态性与他汀抵抗的相关性,为高风险人群选择合适的用药方案。方法:筛选出长期口服他汀类药物的汉族、维吾尔族患... 详细信息

目的:他汀类药物是临床上应用最为广泛的一种药,不同人群中,其药物疗效存在显著差异。为达到精准医疗的目的,探讨ApoE基因多态性与他汀抵抗的相关性,为高风险人群选择合适的用药方案。方法:筛选出长期口服他汀类药物的汉族、维吾尔族患者(615例)进行回顾性病例对照研究,根据患者口服他汀类药物后LDL-C下降率分为抵抗组(107人),不抵抗组(508人);采用全外显子组测序的方法进行测序,选择ApoE基因4个单核苷酸多态性位点(rs7412、rs429358、rs405509、rs7259620)进行基因分型。结果:维吾尔族整体抵抗组患者中rs429358 SNP位点C等位基因突变频率高于非抵抗组(15%vs 8.2%),且两组差异有统计学意义(P<0.05),该SNP位点隐性模型中,抵抗组突变体TC+CC构成比大于非抵抗组(28.3%vs 16%),且两组差异有统计学意义(P<0.05);维吾尔族男性抵抗组患者中rs429358 SNPs位点C等位基因突变频率高于非抵抗组(15%vs 8.2%),两组差异有统计学意义(P<0.05),抵抗组TC和CC基因型频率均高于非抵抗组[(31.9%vs 12.6%);(2.1%vs 0.5%)],且两组差异有统计学意义(P<0.05),该SNP位点隐性模型中,抵抗组突变体TC+CC构成比大于非抵抗组(34%vs 13.1%),两组差异有统计学意义(P<0.05),在调整主要危险因素的干扰后,多元Logistic回归分析显示:维吾尔族男性患者rs429358 SNP位点C等位基因是他汀类药物抵抗的危险因素,TC+CC基因型的维吾尔族男性CHD患者发生他汀抵抗的几率比野生型患者高3.9倍,[OR=3.9(1.757-8..657)]。

关键词：他汀抵抗 ApoE 单核苷酸多态性精准医疗