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Glioma-derived anxa1 suppresses the immune response to TLR3 ligands by promoting an anti-inflammatory tumor microenvironment

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Cellular & Molecular Immunology 2024年第1期21卷 47-59页

作者： Yu Zheng Haihui Jiang Naixue Yang Shaoping Shen Daosheng Huang Lemei Jia Jing Ling Longchen Xu Mingxiao Li Kefu Yu Xiaohui Ren Yong Cui Xun Lan Song Lin Xin Lin Institute for Immunology and School of Medicine Tsinghua UniversityBeijing100084China Department of Neurosurgery Beijing Tiantan HospitalCapital Medical UniversityChina.National Clinical Research Center for Neurological DiseasesCenter of Brain TumorBeijing Institute for Brain Disorders and Beijing Key Laboratory of Brain TumorBeijing100070China Department of Neurosurgery Peking University Third HospitalPeking UniversityBeijing100191China Tsinghua-Peking Center for Life Sciences Beijing100084China

A highly immunosuppressive tumor microenvironment(TME)and the presence of the blood‒brain barrier are the two major obstacles to eliciting an effective immune response in patients with high-grade glioma(HGG).Here,we tried to enhance the local innate immune response in relapsed HGG by intracranially injecting poly(I:C)to establish a robust antitumor immune response in this registered clinical trial(NCT03392545).During the follow-up,12/27(44.4%)patients who achieved tumor control concomitant with survival benefit were regarded as responders in our *** found that the T-cell receptor(TCR)repertoire in the TME was reshaped after poly(I:C)*** on the RNA-seq analysis of tumor samples,the expression of annexin A1(anxa1)was significantly upregulated in the tumor cells of nonresponders,which was further validated at the protein *** vitro and in vivo experiments showed that anxa1 could induce the production of M2-like macrophages and microglia via its surface receptor formyl peptide receptor 1(FPR1)to establish a Treg cell-driven immunosuppressive TME and suppress the antitumor immune response facilitated by poly(I:C).The anxa1/FPR1 signaling axis can inhibit the innate immune response of glioma patients by promoting an anti-inflammatory and Treg-driven ***,anxa1 could serve as a reliable predictor of response to poly(I:C),with a notable predictive accuracy rate of 92.3%.In light of these notable findings,this study unveils a new perspective of immunotherapy for gliomas.

关键词： glioma anxa1 TLR3 poly(I:C) immunotherapy

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Dry environment on the expression of lacrimal gland S100A9,anxa1,and Clu in rats via proteomics

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International Journal of Ophthalmology(English edition) 2024年第3期17卷 435-443页

作者： Yi-Lin Sun A-Yuan Cui Li-Xin Wang Wang-Wang Zhang Hong Shi College of Traditional Chinese Medicine Xinjiang Medical UniversityUrumqi 830011Xinjiang Uygur Autonomous RegionChina Research on High Incidence of Diseases in Xinjiang Region Key Laboratory of the Ministry of Education(Xinjiang Medical University)Urumqi 830011Xinjiang Uygur Autonomous RegionChina

●AIM:To investigate the underlying mechanism of dry environment(autumn dryness)affecting the lacrimal glands in rats.●METHODS:Twenty Sprague-Dawley rats were randomly divided into two *** rats were fed in specific pathogen free environment as the control group(n=10),and the rats fed in dry environment as the dryness group(n=10).After 24d,lacrimal glands were collected from the *** tissues morphology was observed by hematoxylineosin(HE)*** mass tags(TMT)quantitative proteomics analysis technology was used to screen the differential expressed proteins of lacrimal glands between the two groups,then bioinformatics analysis was ***,the immunohistochemical(IHC)method was used to verify the target proteins.●RESULTS:In dryness group,the lacrimal glands lobule atrophied,the glandular cavities enlarged,the sparse nuclear distribution and scattered inflammatory infiltration between the acinus were *** proteomics exhibited that a total of 195 up-regulated and 236 downregulated differential expressed proteins screened from the lacrimal glands of *** was indicated that the biological processes(BP)of differential expressed proteins mainly included cell processes and single *** cellular compositions of differential expressed proteins mainly located in cells,*** molecular functions of differential expressed proteins mainly included binding,catalytic ***,the Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes(KEGG)pathway analysis showed that the differential expressed proteins mainly involved lysosome,complement and coagulation cascade,and ribosome *** IHC result verified that the up-regulated expression proteins of Protein S100A9(S100A9),Annexin A1(anxa1),and Clusterin(Clu)in lacrimal glands of rats in dryness group were higher than control group.●CONCLUSION:The up-regulated expression proteins of S100A9,anxa1,and Clu may be the potential mechanisms of dry eye symptoms caused by dry *** study pr

关键词： dry eye lacrimal gland S100A9 Clu anxa1 environment rats

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anxa1在甲状腺乳头状癌中的表达及临床意义

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安徽医科大学学报 2021年第12期56卷 1987-1990页

作者：营晓梅陈亮吴晴晴曹立宇余宏铸安徽医科大学附属阜阳医院普外科阜阳236000 安徽医科大学附属阜阳医院病理科阜阳236000

目的研究膜联蛋白A1(anxa1)在甲状腺乳头状癌(PTC)中的表达及其临床意义,探讨anxa1的表达在PTC发生发展中的作用及其分子机制。方法在TCGA公开数据库中,查询并获取甲状腺癌及癌旁正常组织中anxa1表达的相关数据,探究两者之间anxa1的表... 详细信息

目的研究膜联蛋白A1(anxa1)在甲状腺乳头状癌(PTC)中的表达及其临床意义,探讨anxa1的表达在PTC发生发展中的作用及其分子机制。方法在TCGA公开数据库中,查询并获取甲状腺癌及癌旁正常组织中anxa1表达的相关数据,探究两者之间anxa1的表达情况,分析anxa1在甲状腺癌中的表达与患者总生存期的关系;收集石蜡切片,其中包括PTC、结节性甲状腺肿(NG)及癌旁正常甲状腺组织(NT),利用免疫组织化学染色的方法,检验anxa1蛋白在三者之间的表达情况;收集上述3种组织的新鲜标本,应用qRT-PCR,分析anxa1 mRNA在其三者之间的表达差异,并分析anxa1的表达水平与临床病理特征的相关性。结果通过数据库分析,anxa1在甲状腺癌中的表达高于NT的表达(Panxa1表达水平与甲状腺癌患者的总生存期存在关联(Panxa1蛋白在PTC中呈现高表达水平,而mRNA呈现低表达水平,临床数据分析结果提示,anxa1与PTC部位、直径及淋巴结转移有关(Panxa1的表达与PTC存在密切联系,在以后的研究中可能作为潜在的临床诊断或预后的指标。

关键词：甲状腺乳头状癌 anxa1 结节性甲状腺肿甲状腺癌 TCGA

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HDL通过anxa1发挥对内皮细胞保护功能

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中国病理生理杂志 2015年第10期 1808-1809页

作者：潘兵孔金阁赵明明郑乐民北京大学心血管所教育部重点实验室

目的:高密度脂蛋白(HDL)通过抗炎作用发挥重要的心血管保护功能。膜联蛋白A1(anxa1)最早被发现是一种抗炎因子,能抑制血管损伤的白细胞浸润。本研究探讨了HDL调节内皮细胞中anxa1对单核细胞黏附的影响及相关机制。方法:采用蛋白质组学... 详细信息

目的:高密度脂蛋白(HDL)通过抗炎作用发挥重要的心血管保护功能。膜联蛋白A1(anxa1)最早被发现是一种抗炎因子,能抑制血管损伤的白细胞浸润。本研究探讨了HDL调节内皮细胞中anxa1对单核细胞黏附的影响及相关机制。方法:采用蛋白质组学和质谱鉴定技术研究HDL对人内皮细胞系Hy926蛋白的表达,通过siRNA干扰和抗体阻断分析anxa1表

关键词： HDL 内皮细胞 anxa1 保护功能

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甲状腺乳头状癌中EphA7和anxa1的表达及其意义

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临床与实验病理学杂志 2016年第5期32卷 552-555页

作者：孙雪玲房辉张禾伟甄艳凤杨莹李玉凯唐山市工人医院内分泌二科 063000

目的探讨受体酪氨酸激酶A7(Ephrin A7,Eph A7)和重组人膜联蛋白A1(Annexin A1,anxa1)在甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma,PTC)中的表达及其相关性。方法应用免疫组化En Vision两步法检测65例PTC、19例结节性甲状腺肿、19例... 详细信息

目的探讨受体酪氨酸激酶A7(Ephrin A7,Eph A7)和重组人膜联蛋白A1(Annexin A1,anxa1)在甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma,PTC)中的表达及其相关性。方法应用免疫组化En Vision两步法检测65例PTC、19例结节性甲状腺肿、19例癌旁甲状腺组织中Eph A7和anxa1蛋白的表达,并分析二者与PTC临床病理特征的关系。结果 Eph A7和anxa1在PTC组中的阳性率(64.6%、61.5%)高于结节性甲状腺肿组(26.3%、21.1%)以及癌旁甲状腺组(31.6%、26.3%,P均anxa1蛋白在PTC伴淋巴结转移组中的表达高于不伴淋巴结转移组(Panxa1蛋白表达与患者淋巴结转移和临床分期相关(P均anxa1蛋白与患者性别、年龄、部位、肿瘤大小、TG-Ab值和TPO-Ab值无关(P均>0.05)。Eph A7蛋白表达与PTC淋巴结转移、临床分期、TG-Ab值和TPO-Ab值相关,与患者性别、年龄、肿瘤大小和部位无关(P均>0.05)。Eph A7与anxa1表达呈正相关(P1)。结论 Eph A7与anxa1可能参与PTC的发生、发展,促进肿瘤淋巴结转移。

关键词：甲状腺肿瘤乳头状癌 EphA7 anxa1 免疫组织化学

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anxa1对胃癌细胞增殖、迁移和侵袭的影响及分子机制的初步探讨

ANXA1对胃癌细胞增殖、迁移和侵袭的影响及分子机制的初步探讨

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作者：郑露露南华大学

学位级别：硕士

胃癌是全球最为常见的恶性肿瘤之一,其发病率和死亡率在我国所有恶性肿瘤中均居前列。课题组前期通过免疫组化等实验研究发现anxa1、S100A9和Vimentin三种蛋白的表达水平可能与胃癌的发生发展、浸润转移等恶性生物学行为相关,并通过统... 详细信息

胃癌是全球最为常见的恶性肿瘤之一,其发病率和死亡率在我国所有恶性肿瘤中均居前列。课题组前期通过免疫组化等实验研究发现anxa1、S100A9和Vimentin三种蛋白的表达水平可能与胃癌的发生发展、浸润转移等恶性生物学行为相关,并通过统计学等级相关检验分析发现这三种蛋白的表达水平具有一定的相关性。本研究旨在初步探讨anxa1对胃癌细胞增殖、迁移和侵袭的影响及其分子机制,为胃癌远处转移的分子机制提供实验室数据。方法:1.采用Western blot实验检测正常胃黏膜上皮细胞GES-1和胃癌BGC--823、MGC803、SGC7901、HGC27细胞中anxa1的表达情况。2.构建anxa1过表达与干扰质粒。3.运用脂质体转染技术,建立anxa1过量与敲低表达的重组胃癌细胞系(MGC803-anxa1(+)、BGC823-anxa1-sh RNA)和相对应的空载体对照细胞系(MGC803-vector、BGC823-scramble)。4.运用RT-q PCR实验、Western blot实验分析检测anxa1过表达质粒转染组、anxa1干扰质粒转染组以及相应的过表达和干扰对照组中anxa1 m RNA和蛋白质的表达情况,并选择anxa1过表达效果较好的MGC803-anxa1(+)细胞和anxa1干扰效果较好的BGC823-anxa1--sh2与BGC823-anxa1-sh3细胞进行后续实验。5.采用CCK-8实验、平板克隆形成实验、划痕实验与Transwell迁移侵袭实验,观察anxa1表达上调或下调对胃癌细胞增殖、迁移和侵袭的影响。6.采用Western blot实验检测胃癌细胞系中anxa1表达上调和下调对S100A9和Vimentin蛋白表达的影响。结果:*** blot实验检测anxa1在GES-1细胞和不同胃癌细胞系中的表达情况,结果显示:与GES-1细胞相比,anxa1在胃癌细胞中低表达(P1细胞中的表达相对较高,在胃癌MGC803和HGC27细胞中的表达相对较低。2.成功构建anxa1过表达与干扰质粒。3.瞬时转染anxa1过表达载体,RT-q PCR及Western blot实验的结果显示:与对照组细胞系MGC803-vector相比,在过表达anxa1质粒转染组MGC803-anxa1(+)细胞中,anxa1 m RNA和蛋白表达的水平明显上调(P1)。4.瞬时转染anxa1干扰载体,RT-q PCR及Western blot实验的结果显示:与对照组细胞系BGC823-scramble相比,在anxa1干扰质粒转染组BGC823-anxa1-sh RNA细胞中,anxa1 m RNA和蛋白表达的水平明显下调(P1),其中BGC823-anxa1-sh2和BGC823-anxa1-sh3干扰效果最佳。***-8实验、平板克隆形成实验、划痕实验和Transwell迁移侵袭实验分别检测上调或下调anxa1表达后对胃癌细胞增殖、迁移和侵袭产生的影响,结果显示:上调anxa1表达后,胃癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力均明显减弱(P1),而下调anxa1表达后,胃癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力均明显增强(Panxa1表达上调和下调对S100A9和Vimentin蛋白表达的影响。结果显示:上调anxa1表达后,S100A9和Vimentin蛋白表达水平降低,而下调anxa1表达后,S100A9和Vimentin蛋白表达水平升高(P1)。结论:***1具有抑制胃癌细胞增殖、迁移和侵袭的作用。***1影响胃癌细胞的增殖、迁移和侵袭可能与S100A9和Vimentin蛋白表达有关。

关键词：胃癌 anxa1 增殖、迁移和侵袭 S100A9 Vimentin

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anxa1、anxa4、CA1在不同临床分期结直肠癌中表达模式的研究

ANXA1、ANXA4、CA1在不同临床分期结直肠癌中表达模式的研究

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作者：李楠中南大学

学位级别：硕士

[背景和目的] 结直肠癌是严重危害人类健康的恶性肿瘤,目前缺乏有效、特异的结直肠癌分子诊治疗靶标,从而严重限制了临床上结直肠癌综合治疗效果的提高。为了筛选高灵敏度、高特异性的有助于结直肠癌早期诊断及预后判断的特征分子群,明... 详细信息

[背景和目的] 结直肠癌是严重危害人类健康的恶性肿瘤,目前缺乏有效、特异的结直肠癌分子诊治疗靶标,从而严重限制了临床上结直肠癌综合治疗效果的提高。为了筛选高灵敏度、高特异性的有助于结直肠癌早期诊断及预后判断的特征分子群,明确结直肠癌发生发展过程中分子群变化的时空规律,建立结直肠癌分子分型的模式,本研究组在前期工作利用高通量芯片技术及组学技术在转录、转录后及翻译水平筛选出了不同临床分期结直肠癌差异表达的分子群;比对各层面的差异分子群及各分子在不同临床分期结直肠癌中的表达模式,我们发现anxa4、CA1及anxa1在转录、转录后及翻译水平的表达模式基本一致,提示这三个分子在结直肠癌的发生发展中可能发挥着重要作用,这一结果引起我们的关注。本研究将在蛋白及转录水平扩大样本量探究者三个分子在不同临床分期结直肠癌组织中的表达情况,并分析其与临床预后的相关性,明确这些分子在结直肠癌中的功能及表达规律,为结直肠癌的早期诊断及预后判断提供实验依据。 [方法] 收集结直肠癌标本建立临床资料库,采用Western blot在蛋白质水平分析anxa1、anxa4、CA1在不同临床分期、不同分化程度的结直肠癌组织中的表达模式。在转录水平利用荧光实时定量PCR检测目的基因在相应结直肠癌组织中的表达水平。采用Kaplan-Meier生存曲线结合LOOCV判别函数分析各分子与预后的相关性。 [结果] (1)在蛋白水平,anxa1在四期结直肠癌组织中均较正常组织中表达上调,上调率分别为：88.9%,22.22%,55.56%和62.50%。与自身正常对照比较,anxa1在Ⅰ期表达水平明显上调(P=0.037),比较不同分期癌组织间的差异,发现Ⅰ期上调水平最明显,其动态表达趋势与前期实验结果基本相符。anxa1在低分化腺癌与高分化腺癌中的表达水平明显高于正常组织及中分化腺癌中的表达水平,差异具有统计学意义(P0.05);与正常结直肠组织比较,anxa4在不同分期的结直肠癌组织中表达上调,上调率分别为：85.71%,57.14%,71.43%和88.33%,Ⅰ期、Ⅳ期与正常对照比较差异具有统计学意义(Panxa4在高中低不同分化程度中表达水平依次降低,但仅低分化腺癌与高分化腺癌表达量之间的差异存在统计学意义(P=0.047);在蛋白水平,CA1在各期结直肠癌组织中表达明显下调,在Ⅰ期、Ⅱ期中下调率均为83.33%,在Ⅲ期、Ⅳ期癌组织中下调率均达到了100%。其表达水平在Ⅲ、Ⅳ期中下调的幅度明显大于Ⅰ期、Ⅱ期,两者之间存在统计学差异(Panxa1在四期结直肠癌组织中均表现为上调,而anxa4在Ⅰ期、Ⅲ期、Ⅳ期结直肠癌组织中表达上调,其中Ⅳ期上调水平具有统计学意义(P=0.007),而Ⅱ期中,anxa4表达水平略微下调,但与其正常对照相比较差异不具有统计学意义(P>0.05)。CA1在四期结直肠癌组织中表达均下调(Panxa4、CA1的动态表达模式与蛋白水平的动态表达模式相符,anxa1在mRNA水平的动态表达模式与蛋白质水平不完全相符。 (3)生存分析结果示：经Kaplan-Meier生存曲线分析,CA1与预后相关,log-rank检验P=0.029;而anxa1、anxa4与预后关系不密切,P值分别为0.532及0.638 [结论] 1、anxa1在Ⅰ期癌组织中表达明显升高,提示其可能为癌变发生时出现表达变化的早期分子;anxa4在Ⅳ期癌组织中表达明显上调,提示其可能与肿瘤的侵袭转移能力相关;CA1与肿瘤的分期及分化程度均有密切关系。 2、anxa1、anxa4、CA1在不同临床分期的癌组织中均呈动态表达;anxa4、CA1在蛋白水平与mRNA水平的动态表达模式相一致。说明2D-DIGE结合质谱分析方法在筛选差异蛋白方面的应用上结果稳定、可靠。 3、CA1与结直肠癌患者的预后密切相关;anxa1、anxa4与结直肠癌患者的预后无明显相关性;anxa1、anxa4、CA1构建的判别函数能对结直肠癌患者的OS状态及EFS状态做出很好的判别,且对EFS状态的判别准确性更高。

关键词： anxa1 anxa4 CA1 结直肠癌

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anxa1通过PI3K/AKT/PGC1α轴参与卵巢癌细胞紫杉醇耐药机制

ANXA1通过PI3K/AKT/PGC1α轴参与卵巢癌细胞紫杉醇耐药机制

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作者：原丹妮吉林大学

学位级别：硕士

背景:卵巢癌是一种最为常见的异质性程度较高的恶性肿瘤,也是病死率最高的女性生殖系统恶性肿瘤。紫杉醇是一种被广泛应用于卵巢癌治疗的一线化疗药物,然而卵巢癌细胞对紫杉醇的耐药性严重阻碍了化疗效果,导致患者生存率降低。紫杉醇的... 详细信息

背景:卵巢癌是一种最为常见的异质性程度较高的恶性肿瘤,也是病死率最高的女性生殖系统恶性肿瘤。紫杉醇是一种被广泛应用于卵巢癌治疗的一线化疗药物,然而卵巢癌细胞对紫杉醇的耐药性严重阻碍了化疗效果,导致患者生存率降低。紫杉醇的耐药机制复杂,目前尚未完全阐明。PI3K/AKT/mTOR信号通路在介导细胞增殖和生存中起关键作用,是人类癌症中最常受到影响的通路之一,已有研究提示其过度活化参与了肿瘤耐药细胞对铂类和紫杉醇耐药性的形成。过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α(peroxisome proliferative activated receptor,ga mma,coactivator 1 alpha,PGC1α)作为线粒体生物合成和能量代谢的关键蛋白,其表达增加会增强线粒体的功能,导致抗氧化酶活性增加和ROS诱导的细胞凋亡减少,促进癌细胞的迁移和侵袭,同时研究证明PGC1α与卵巢癌顺铂耐药的形成相关。最近有文献报道激活PI3K/AKT信号通路会促进PGC1α表达上调。膜联蛋白A1(annexin A1,anxa1)是一类在细胞中广泛存在的钙磷脂结合蛋白,通过与甲酰肽受体(formylpeptide receptor,FPR1/FPR2)结合,参与多种重要的生物学过程,如细胞信号转导、分化、凋亡等;有文献报道anxa1可以通过激活PI3K诱导AKT磷酸化。近年来,有多个研究提示anxa1与卵巢癌的发生发展相关,且可以作为卵巢癌耐药性及预后的生物标志物,但目前尚不清楚anxa1影响肿瘤耐药性的具体机制,需要进一步探索。目的:在卵巢癌细胞(A2780)和卵巢癌紫杉醇耐药细胞(A2780/PA)中探究anxa1影响卵巢癌细胞紫杉醇耐药的分子调控机制,发掘卵巢癌紫杉醇耐药的生物标志和治疗靶点,为卵巢癌耐药患者的治疗提供新策略。方法:1.对卵巢癌A2780细胞和卵巢癌紫杉醇耐药A2780/PA细胞用不同浓度的紫杉醇处理24 h,应用MTT法检测细胞活性;2.用实时荧光定量PCR(Real-time Quantitative PCR,RT-qPCR)技术检测A2780和A2780/PA两种细胞anxa1、PIK3R1基因mRNA水平;Western Blot技术检测anxa1、线粒体生物合成关键蛋白PGC1α及下游相关蛋白表达差异;3.由于anxa1的模拟肽段Ac2-26可以与FPR结合,在细胞内发挥anxa1的功能,紫杉醇(0.00625μg/mL)联合Ac2-26(3μM)处理A2780细胞24 h后,应用MTT法检测细胞活性,流式细胞术检测细胞凋亡率,Western Blot技术检测凋亡相关蛋白变化;***2作为FPR拮抗剂,在细胞内可以阻断anxa1与受体结合,抑制anxa1的功能,紫杉醇(10μg/mL)联合Boc2(10μM)处理A2780/PA细胞24 h后,应用MTT法检测细胞活性,流式细胞术检测细胞凋亡率,Western Blot技术检测凋亡相关蛋白变化;5.紫杉醇(0.00625μg/mL)联合Ac2-26(3μM)处理A2780细胞24 h后,应用Western Blot技术检测PI3K、P-AKT、AKT蛋白表达;6.紫杉醇(10μg/mL)联合Boc2(10μM)处理A2780/PA细胞24 h后,应用Western Blot技术检测PI3K、P-AKT、AKT蛋白表达;7.紫杉醇(0.00625μg/mL)联合Ac2-26(3μM)处理A2780细胞24 h后,应用Western Blot技术检测线粒体生物合成关键蛋白PGC1α及下游相关蛋白表达变化,应用多功能酶标仪检测ATP生成水平;8.紫杉醇(10μg/mL)联合Boc2(10μM)或PI3K抑制剂PKI-402(10μM)处理A2780/PA细胞24 h小时后,应用Western Blot技术检测线粒体生物合成关键蛋白PGC1α及下游相关蛋白表达变化,应用多功能酶标仪检测ATP生成水平。结果:1.A2780的紫杉醇的半数致死量IC为0.664μg/mL,IC为0.00625μg/mL;A2780/PA的紫杉醇的半数致死量IC为31.47μg/mL,IC为10μg/mL,其耐药指数为47.4。后续实验中的加药剂量均选择IC对应的紫杉醇浓度;2.与A2780细胞相比,A2780/PA细胞的anxa1和PIK3R1的mRNA水平显著增加,anxa1、线粒体生物合成关键蛋白PGC1α及下游相关蛋白表达显著增加;3.A2780细胞中,与单加紫杉醇组相比,Ac2-26联合紫杉醇组细胞活性增加,凋亡率下降,凋亡相关蛋白Cleaved-caspase3表达和Bax/Bcl-2比值降低;4.A2780/PA细胞中,与单加紫杉醇组相比,Boc2联合紫杉醇组细胞活性增加,

关键词：卵巢癌 anxa1 化疗耐药,肿瘤紫杉醇

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anxa1基因敲除和过表达小鼠的制备及其对小鼠毛囊生长影响的初步探究

Anxa1基因敲除和过表达小鼠的制备及其对小鼠毛囊生长影响的初步...

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作者：张豪内蒙古大学

学位级别：硕士

膜联蛋白1(anxa1)是一种钙依赖的磷脂结合蛋白,在动物、植物、微生物中均有表达,参与多种细胞生理活动。由于小鼠背部皮肤组织中anxa1基因的表达随着毛囊生长周期的变化而变化,我们推测anxa1可能是影响毛囊生长发育的关键因子。为了探究... 详细信息

膜联蛋白1(anxa1)是一种钙依赖的磷脂结合蛋白,在动物、植物、微生物中均有表达,参与多种细胞生理活动。由于小鼠背部皮肤组织中anxa1基因的表达随着毛囊生长周期的变化而变化,我们推测anxa1可能是影响毛囊生长发育的关键因子。为了探究anxa1基因对小鼠毛囊生长发育的影响,本研究通过CRISPR/Cas9技术体系结合显微注射技术制备anxa1基因的敲除(knockout,KO)和过表达(overexpression,OE)小鼠;通过脱毛诱导实验比较小鼠背部毛发生长的速度;通过组织切片的显微观察统计小鼠背部皮肤组织中毛囊的密度和直径;通过纤维细度仪测量小鼠毛干的直径。通过免疫荧光染色检测小鼠毛囊中Ki-67、CD34的分布;通过qRT-PCR或Western Blot检测小鼠背部皮肤组织中Egf、Notch1、Mkk7的表达水平;通过Western Blot检测小鼠背部皮肤中Akt1、Erk1/2的磷酸化水平。本研究利用CRISPR/Cas9技术体系结合显微注射技术制备anxa1 KO与OE小鼠,获得4只KO小鼠和5只OE小鼠,阳性率分别为为19.0%和20.8%。10周龄小鼠脱毛诱导13天后,发现KO小鼠背部已经长出浓密的毛发,未经遗传修饰的原生型(WT)小鼠和OE小鼠背部毛发较短。10周龄KO小鼠的毛囊数量(33.6±0.5)略多于WT小鼠(33±1.2),OE小鼠的毛囊数量(27±0.7)少于WT小鼠(33±1.2)(P11μm)(P17μm)小于WT小鼠(35.76±2.11μm)。KO、OE和WT小鼠的毛干直径分别为21.12±1.18μm、19.24±1.87μm、19.92±1.32μm,KO小鼠背部的毛干直径大于WT小鼠(P1±2.92μm、80.57±1.36μm,KO小鼠的毛囊直径大于WT小鼠(P1、Mkk7 mRNA的相对表达量高于WT小鼠,分别是其2.15倍、19倍(P1、Mkk7mRNA的相对表达量低于WT小鼠,分别是其0.36倍(P1、Mkk7 mRNA的相对表达量高于WT小鼠,分别是其3.09倍(P1.47倍,OE小鼠的Egf、Notch1、Mkk7 mRNA的相对表达量低于WT小鼠,分别是其0.16倍(P1、Erk1/2蛋白磷酸化水平高于WT小鼠,是其2.67倍(P1.78倍(P1、Erk1/2磷酸化水平低于WT小鼠,是其0.69倍、0.8倍。

关键词： anxa1 敲除小鼠过表达小鼠毛囊信号通路

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anxa1在下咽癌淋巴结转移中的表达及功能相关性研究

ANXA1在下咽癌淋巴结转移中的表达及功能相关性研究

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作者：李磊重庆医科大学

学位级别：硕士

目的:探讨膜联蛋白A1(anxa1)在下咽癌淋巴结转移中的表达,分析其与下咽癌患者的临床病理特征之间的关系和患者预后之间的关系,研究anxa1在Fa Du细胞中的生物功能,并初步探讨anxa1在下咽癌淋巴结转移中的作用机制。方法:通过对3例淋巴结... 详细信息

目的:探讨膜联蛋白A1(anxa1)在下咽癌淋巴结转移中的表达,分析其与下咽癌患者的临床病理特征之间的关系和患者预后之间的关系,研究anxa1在Fa Du细胞中的生物功能,并初步探讨anxa1在下咽癌淋巴结转移中的作用机制。方法:通过对3例淋巴结转移和3例淋巴结未转移患者的下咽鳞状细胞癌组织标本进行RNA测序得到了差异表达基因(DEm RNAs);采用q RT-PCR和Western blotting方法对目的基因anxa1表达进行了验证;通过免疫组化法对74例下咽鳞状细胞癌组织和正常粘膜组织中的anxa1表达进行染色,根据染色结果分析其与临床病理学参数的关系和患者预后的关系。采用小干扰RNA沉默的方法对Fa Du细胞中的anxa1基因进行敲低处理,使用CCK-8染色和细胞集落形成实验检测细胞增殖,采用Transwell法对细胞迁移和侵袭进行检测,采用流式细胞术对细胞凋亡和细胞周期进行分析。通过生物信息学方法对DEm RNAs进行了GOBP、KEGG和PPI分析,寻找anxa1的可能作用机制。在下咽癌Fa Du细胞株和下咽鳞状细胞癌组织中,通过q RT-PCR和Western blotting方法对anxa1的作用靶基因Yap1进行了验证,采用Pearson相关统计方法对anxa1与Yap1表达的相关性进行分析。通过体外细胞挽救实验对anxa1与Yap1的作用机制进行了进一步验证。结果:在淋巴结转移组和淋巴结未转移组的下咽鳞状细胞癌组织样本中共鉴定出了698个DEm RNAs,其中包括278个上调基因和420个下调基因,anxa1是其中之一;进一步的验证实验证实,anxa1在伴淋巴结转移下咽鳞状细胞癌组织中的m RNA的表达和蛋白质的表达与正常癌旁粘膜组织和不伴淋巴结转移下咽鳞状细胞癌组织相比较,表达明显下调;免疫组化法分析也表明,anxa1在正常粘膜上皮中高表达,在淋巴结转移组中的表达明显低于淋巴结未转移组中的表达(Panxa1的表达与下咽鳞状细胞癌的临床病理分级、淋巴结转移分期相关(P0.05);anxa1的低表达与患者预后差有关(Panxa1后,Fa Du细胞的增殖能力,侵袭迁移能力增加,细胞凋亡减少,细胞周期中G0/G1期细胞明显减少,而S期细胞明显增加。上皮细胞分化、细胞增殖调节和细胞凋亡过程的负调节生物学过程被显著富集。与癌症相关的Hippo通路被高度富集,Yap1是这一途径中的一个关键因素。进一步的分析发现,Yap1与anxa1参与了大多数相同的生物过程。通过对蛋白质相互作用(PPI)网络分析,表明anxa1和Yap1是这些生物学过程的中枢基因,并且彼此密切相关。在Fa Du细胞中沉默anxa1的表达后,Yap1的m RNA的表达和蛋白质的表达明显被下调。同时,在下咽鳞状细胞癌组织中,Yap1在伴淋巴结转移组中的m RNA的表达和蛋白质的表达明显低于淋巴结未转移组中的表达,并且anxa1的m RNA的表达与Yap1的m RNA的表达成正相关性(P1)。体外细胞挽救实验证实,过表达Yap1可以逆转沉默anxa1的效果。结论:检测anxa1的表达可以有效地预测下咽鳞状细胞癌的淋巴结转移和患者的预后,为预测下咽癌淋巴结转移提供了新的分子标志物。anxa1可能通过调节Yap1的表达来抑制下咽鳞状细胞癌的淋巴结转移,这为研究下咽癌淋巴转移的机制提供了理论基础。

关键词：下咽鳞状细胞癌 anxa1 Yap1 淋巴结转移

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