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生物工程学报 2024年第5期40卷 1406-1420页

作者：张弘王慧洁鲁睿捷兰家靖陈林洁何小柏杭州医学院检验医学院与生物工程学院浙江杭州310053 检验诊断关键技术浙江省工程研究中心浙江杭州310053 浙江省生物标志物与体外诊断转化重点实验室浙江杭州310053

蛋白质结构预测是生命科学和医学的重要研究领域,也是人工智能在科学研究中的重要应用场景。alphafold2是由DeepMind开发的一种基于深度学习的蛋白质结构预测系统,可以从氨基酸序列中高效地生成原子级精度的蛋白质空间结构。由于AlphaFo... 详细信息

蛋白质结构预测是生命科学和医学的重要研究领域,也是人工智能在科学研究中的重要应用场景。alphafold2是由DeepMind开发的一种基于深度学习的蛋白质结构预测系统,可以从氨基酸序列中高效地生成原子级精度的蛋白质空间结构。由于alphafold2优越的性能,自问世以来对蛋白质结构预测方面的研究提供了前所未有的助力,因此备受关注和研究。本文介绍了alphafold2的模型架构、亮点、局限性和应用进展,列举了几种其他类型的蛋白质结构预测模型,并讨论了其能力、优势及局限性并思考该蛋白质结构预测模型的未来发展方向。

关键词： alphafold2 蛋白质结构蛋白质结构预测深度学习

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基于alphafold2和分子动力学模拟预测抗体可变区结构

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江苏海洋大学学报（自然科学版） 2023年第1期32卷 37-43页

作者：袁毅张巧生韦亚龙李其操章智杰董自健江苏海洋大学电子工程学院江苏连云港222005 江苏海洋大学计算机工程学院江苏连云港222005

开发了基于alphafold2和分子动力学模拟预测抗体可变区结构的设计流程。使用alphafold2分别建模抗体轻链和重链可变区结构,通过序列比对选出方向模板,从而确定轻链与重链之间的位置,最后借助分子动力学模拟对结构进行优化。选取蛋白质... 详细信息

开发了基于alphafold2和分子动力学模拟预测抗体可变区结构的设计流程。使用alphafold2分别建模抗体轻链和重链可变区结构,通过序列比对选出方向模板,从而确定轻链与重链之间的位置,最后借助分子动力学模拟对结构进行优化。选取蛋白质结构数据库中最新发布的30个抗体作为测试,建模结果与真实结构之间的平均RMSD可达到0.077 nm,TMscore可达0.93。结果表明该流程可以准确地预测抗体可变区结构。

关键词：抗体结构预测 alphafold2 抗体VL-VH方向分子动力学模拟

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8 Å structure of the outer rings of the Xenopus laevis nuclear pore complex obtained by cryo-EM and AI

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Protein & Cell 2022年第10期13卷 760-777页

作者： Linhua Tai Yun Zhu He Ren Xiaojun Huang Chuanmao Zhang Fei Sun National Key Laboratory of Biomacromolecules Institute of BiophysicsCAS Center for Excellence in BiomacromoleculesChinese Academy of SciencesBeijing 100101China The Ministry of Education Key Laboratory of Cell Proliferation and Differentiation and the State Key Laboratory of Membrane Biology College of Life SciencesPeking UniversityBeijing 100871China Center for Biological Imaging Institute of BiophysicsChinese Academy of SciencesBeijing 100101China University of Chinese Academy of Sciences Beijing 100049China Bioland Laboratory(Guangzhou Regenerative Medicine and Health Guangdong Laboratory) Guangzhou 510005China

The nuclear pore complex(NPC),one of the largest protein complexes in eukaryotes,serves as a physical gate to regulate nucleocytoplasmic transport.Here,we determined the 8Åresolution cryo-electron microscopic(cryo-EM)structure of the outer rings containing nuclear ring(NR)and cytoplasmic ring(CR)from the Xenopus laevis NPC,with local resolutions reaching 4.9Å.With the aid of alphafold2,we managed to build a pseudoatomic model of the outer rings,including the Y complexes and flanking components.In this most comprehensive and accurate model of outer rings to date,the almost complete Y complex structure exhibits much tighter interaction in the hub region.In addition to two copies of Y complexes,each asymmetric subunit in CR contains five copies of Nup358,two copies of the Nup214 complex,two copies of Nup205 and one copy of newly identified Nup93,while that in NR contains one copy of Nup205,one copy of ELYS and one copy of Nup93.These in-depth structural features represent a great advance in understanding the assembly of NPCs.

关键词： nuclear pore complex cryo-EM Xenopus laevis alphafold2 nuclear ring cytoplasmic ring

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烟草甲气味结合蛋白与驱避配体的分子对接

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南京农业大学学报 2023年第4期46卷 688-697页

作者：常延斌王桂瑶奚家勤杨萌萌郭建华李玉娥梁伟宋纪真中国烟草总公司郑州烟草研究院河南郑州450001 吉林烟草工业有限责任公司吉林延吉133001 广西中烟工业有限责任公司广西南宁530000

[目的]本文旨在利用分子对接技术研究烟草甲气味结合蛋白与驱避配体的分子对接,以研发烟草甲新型驱避剂。[方法]利用alphafold2软件预测11个烟草甲气味结合蛋白(LserOBP)的三维结构,并以11个LserOBP为受体和文献报道的对烟草甲具有驱避... 详细信息

[目的]本文旨在利用分子对接技术研究烟草甲气味结合蛋白与驱避配体的分子对接,以研发烟草甲新型驱避剂。[方法]利用alphafold2软件预测11个烟草甲气味结合蛋白(LserOBP)的三维结构,并以11个LserOBP为受体和文献报道的对烟草甲具有驱避作用的14种分子为配体,利用Autodock Vina软件进行分子对接研究。[结果]通过alphafold2构建的11个LserOBP的三维结构中,LserOBP2、LserOBP4、LserOBP5、LserOBP6、LserOBP8和LserOBP9与配体芦丁的结合位点位于α-螺旋形成的疏水腔中,与其他物种已解析出的OBP和配体间的结合位点相似。LserOBP1、LserOBP3、LserOBP5、LserOBP6和LserOBP8与茴香烯、对甲基苯异丙醇、3-蒈烯、肉桂酸甲酯、肉桂酸乙酯、避蚊胺、乙酸松油酯和芦丁均有较好的结合能力,这几种化合物具有开发为新型烟草甲驱避剂的应用前景。LserOBP与配体的结合能力可能与LserOBP的三维结构、配体的相对分子质量和其所含有的官能团有关。在一定的范围内,LserOBP与相对分子质量较大的配体结合能力更强。LserOBP可以与配体间形成疏水相互作用力、氢键、盐桥、π-π堆积和π-阳离子堆积,其中起主要作用的是疏水相互作用力和氢键,且苯丙氨酸、酪氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、色氨酸、赖氨酸和丙氨酸可能在LserOBP行使识别、结合气味分子中发挥着重要作用。[结论]利用分子对接技术明确了烟草甲11个气味结合蛋白和14个驱避气味分子的相互作用关系,为开发烟草甲新型驱避剂奠定了基础。

关键词：烟草甲气味结合蛋白 alphafold2 Autodock Vina 分子对接

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基于结合域预测的突变跨膜蛋白交互功能研究

基于结合域预测的突变跨膜蛋白交互功能研究

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作者：郭远昭东北师范大学

学位级别：硕士

跨膜蛋白作为主要的药物靶点,研究突变对其交互功能的影响对于药物研发、药效发挥等众多问题有着关键意义。蛋白质结构决定其功能,所以该研究与蛋白结构信息高度相关。但由于当前生物实验技术有限导致测定的跨膜蛋白突变前后晶体结构严... 详细信息

跨膜蛋白作为主要的药物靶点,研究突变对其交互功能的影响对于药物研发、药效发挥等众多问题有着关键意义。蛋白质结构决定其功能,所以该研究与蛋白结构信息高度相关。但由于当前生物实验技术有限导致测定的跨膜蛋白突变前后晶体结构严重缺失,且对与交互功能密切相关的结合域探索不足使相关研究受到限制。而Alpha Fold2蛋白结构预测工具的出现以及结合域结构共性得以证明均为该问题的探索提供了有利条件。因此,本文通过Alpha Fold2获取突变前后的蛋白三维结构,并基于优化提升的结合域模型对跨膜蛋白突变交互功能变化进行探索研究。首先,本文通过大量的统计结果和数据分析论证了Alpha Fold2在跨膜蛋白上的突出表现,其平均TM-score精度值可达0.85,可作为本文结构获取工具。其次,从结构出发设计了以Res Net为框架融合图卷积神经网络思想的结合域预测模型,优化并提升了结合域预测的效果,在重要指标MCC上达到了0.58,为突变研究提供相应的结合域基础模型。此结合域与常规意义上结合位点区域概念的区别在于更强调结构特征,是指三维结构上发生交互的共性空间区域,可反应出交互功能的相关情况。最后,针对跨膜蛋白突变交互功能变化在全局上进行交互功能变化统计分析,在局部上分别基于多层感知机和残差网络进行突变导致交互功能变化增强及减弱的二分类模型探索,均取得了基本的分类效果,在精准度等指标上都达到了0.65以上。最终,通过本文的研究工作可实现如下应用:给定一条发生突变的跨膜蛋白,通过Alpha Fold2得到突变前后的蛋白三维结构并使用优化提升的结合域模型获取结合域相关特征,利用二分类探索模型获取到突变导致功能变化的重要趋势情况,从而实现基于结合域预测的突变跨膜蛋白交互功能研究。综上,本文工作为Alpha Fold2在跨膜蛋白相关研究中的应用价值和场景提供了依据,优化改进了跨膜蛋白结合域预测问题的解决方法,对跨膜蛋白突变交互功能变化从结合域角度进行了分析和探索。这将对药靶作用、药物研发以及药效发挥等众多与跨膜蛋白及其突变相关的实验研究提供验证基础及方法支持。

关键词：跨膜蛋白 alphafold2 深度学习结合域蛋白突变

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基于图神经网络的蛋白质-蛋白质相互作用位点预测算法研究

基于图神经网络的蛋白质-蛋白质相互作用位点预测算法研究

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作者：吴昊楠山东大学

学位级别：硕士

蛋白质通常通过与另外的一个或者多个蛋白质进行物理接触形成蛋白质-蛋白质复合物来发挥生物学功能。蛋白质-蛋白质相互作用在细胞系统中发挥了关键的作用,诸如转录、翻译和代谢调控。因此,蛋白质相互作用位点的鉴定对于理解各种生物学... 详细信息

蛋白质通常通过与另外的一个或者多个蛋白质进行物理接触形成蛋白质-蛋白质复合物来发挥生物学功能。蛋白质-蛋白质相互作用在细胞系统中发挥了关键的作用,诸如转录、翻译和代谢调控。因此,蛋白质相互作用位点的鉴定对于理解各种生物学过程以及疾病发病的分子机制而言极其重要,有助于研究新型治疗手段和研发新型治疗药物。在蛋白质相互作用中,有一些致密的、集中的氨基酸残基区域对于蛋白质复合物的亲和力至关重要。这些残基被称为热点,其在蛋白结合过程中贡献了大量的结合能量。这些热点残基可以通过诸如丙氨酸突变扫描等实验手段鉴定。综上所述,通过靶向蛋白质作用中的热点残基来开发新的治疗手段和新型药物拥有广阔的应用前景。为了检测蛋白质相互作用位点,已经有各种各样的实验或者计算方法被开发。对于传统检测方法,诸如酵母双杂交扫描、亲和-纯化质谱等,这些实验技术往往费时费力,并且成本价格昂贵,因此急需开发可靠的计算方法。目前为止,大部分的蛋白质相互作用位点预测工具都是基于机器学习算法的。根据所依赖的输入信息,现存方法大致可以分为两种策略,一种是基于序列的策略,另一种是基于结构的策略。基于序列的方法仅仅使用蛋白质的序列信息来预测结合位点,而基于结构的方法则通过利用蛋白质的结构以及序列信息来鉴定位点。相比而言,基于结构的方法往往展示出更好的表现,并且随着被解析的蛋白质结构数量的不断增长,基于结构的方法显示出了更大的应用潜力。除此之外,随着蛋白质折叠预测算法的快速发展,如alphafold2和RoseTTAFold,序列信息和结构信息的藩篱正在逐渐被打破。因此,基于结构研究蛋白质正在成为新的趋势。在这项研究中,本文介绍了一种全新的基于结构的蛋白质相互作用位点预测算法Spatom。(1)在本文中,一个氨基酸是否是作用位点被认为取决于其周围的“空间局部环境”以及整个蛋白质的“空间全局环境”。Spatom正是基于这一理论开发的。(2)Spatom将蛋白质转化为一个有向图(称为残基接触图),并将蛋白质相互作用位点预测问题转化为一个带权有向图上的节点分类问题。有向图中每条边根据相应两个节点所对应的氨基酸对的空间距离计算权重。同时,蛋白质的结构、进化和物理化学性质等信息被提取并作为特征赋予图中的相应节点。(3)Spatom应用图卷积作为其主要单元。图卷积可以有效地通过带权有向图将“空间局部环境”和“空间全局环境”的信息聚合到节点上。传统的图卷积在无向无权图上进行操作。不同于此,Spatom为带权有向图专门设计了新的图卷积框架。(4)本文改进了图自注意力机制,并将其作为网络的一层应用在了网络模型的末端。改进版的图注意力机制可以有效地避免传统图注意力机制带来的过平滑问题。基于距离的带权有向图能够为氨基酸之间的空间接触提供更合理的刻画。进一步,自注意力层可以促使预测的结合位点形成空间上连续的区域,这将导致更多生物学上可能的氨基酸残基被Spatom捕获并进而提高算法表现。本文应用了三个实验解析蛋白质结构数据集对Spatom进行了训练和测试,这三个数据集分别包含186,72和164个蛋白质。结果显示,相较于其他基于序列或者基于结构的算法,本文的算法框架在效果上大幅提高。此外,本文使用alphafold2来生成测试集的预测蛋白结构,并且以此预测结构为输入对Spatom进行测试。Spatom同样超越了大部分的预测算法。最后,本文利用训练好的Spatom研究了下列蛋白质的相互作用界面:艾滋病的病原体HIV-1的蛋白酶、导致新冠肺炎的SARS-CoV-2的刺突蛋白、以及与癌症发生相关的P53和MDM2蛋白。Spatom被证明对于这些案例中的热点残基非常敏感,这说明其在开发阻断蛋白质结合的抑制剂方面拥有巨大的指导潜力。

关键词：蛋白质相互作用位点预测图卷积带权有向图图自注意力机制热点 alphafold2

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