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Mechanism of allosteric activation of SIRT6 revealed by the action of rationally designed activators

Acta Pharmaceutica Sinica B 2021年第5期11卷 1355-1361页

作者： Shaoyong Lu Yingyi Chen Jiacheng Wei Mingzhu Zhao Duan Ni Xinheng He Jian Zhang Department of Pathophysiology Key Laboratory of Cell Differentiation and Apoptosis of Chinese Ministry of EducationShanghai Jiao Tong UniversitySchool of MedicineShanghai 200025China State Key Laboratory of Oncogenes and Related Genes Renji HospitalShanghai Jiao Tong UniversitySchool of MedicineShanghai 200127China The Charles Perkins Centre University of SydneySydney NSW 2006Australia

The recent discovery of activator compounds binding to an allosteric site on the NAD+-dependent protein lysine deacetylase,sirtuin 6(SIRT6)has attracted interest and presents a pharmaceutical target for aging-related and cancer diseases.However,the mechanism underlying allosteric activation of SIRT6 by the activator MDL-801 remains largely elusive because no major conformational changes are observed upon activator binding.By combining molecular dynamics simulations with biochemical and kinetic analyses of wild-type SIRT6 and its variant M136 A,we show that conformational rotation of 2-methyl-4-fluoro-5-bromo substituent on the right phenyl ring(R-ring)of MDL-801,which uncovers previously unseen hydrophobic interactions,contributes to increased activating deacetylation activity of SIRT6.This hypothesis is further supported by the two newly synthesized MDL-801 derivatives through the removal of the 5-Br atom on the R-ring(MDL-801-D1)or the restraint of the rotation of the R-ring(MDL-801-D2).We further propose that the 5-Br atom serves as an allosteric driver that controls the ligand allosteric efficacy.Our study highlights the effect of allosteric enzyme catalytic activity by activator binding and provides a rational approach for enhancing deacetylation activity.

关键词： allosteric driver allosteric sites allosteric mechanisms Drug design Enzyme catalysis Protein dynamics

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