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azd1775 synergizes with SLC7A11 inhibition to promote ferroptosis

Science China Life Sciences 2025年第1期68卷 204-218页

作者： Chen Xiong Hong Ling Yingdan Huang Hanzhi Dong Bangxiang Xie Qian Hao Xiang Zhou Fudan University Shanghai Cancer Center and Institutes of Biomedical Sciences Fudan University Department of Oncology Shanghai Medical CollegeFudan University Department of Breast Surgery Fudan University Shanghai Cancer CenterFudan University Department of Oncology First Affiliated Hospital of Nanchang University Beijing Institute of Hepatology Beijing Youan HospitalCapital Medical University Beijing Engineering Research Center for Precision Medicine and Transformation of Hepatitis and Liver Cancer Key Laboratory of Breast Cancer in Shanghai Fudan University Shanghai Cancer CenterFudan University Shanghai Key Laboratory of Medical Epigenetics International Co-laboratory of Medical Epigenetics and Metabolism (Ministry of Science and Technology)Institutes of Biomedical SciencesFudan University

Tumor suppressor p53-mediated cell cycle arrest and DNA damage repair may exert cytoprotective effects against cancer therapies, including WEE1 inhibition. Considering that p53 activation can also lead to multiple types of cell death, the role of this tumor suppressor in WEE1 inhibitor-based therapies remains disputed. In this study, we reported that nucleolar stress-mediated p53 activation enhanced the WEE1 inhibitor azd1775-induced ferroptosis to suppress lung cancer growth. Our findings showed that azd1775 promoted ferroptosis by blocking cystine uptake, an action similar to that of Erastin. Meanwhile, inhibition of WEE1 by the WEE1 inhibitors or si RNAs induced compensatory upregulation of SLC7A11, which conferred resistance to ferroptosis. Mechanistically, azd1775 prevented the enrichment of H3K9me3, a histone marker of transcriptional repression, on the SLC7A11 promoter by repressing the expression of the histone methyltransferase SETDB1, thereby enhancing NRF2-mediated SLC7A11 transcription. This finding was also validated using the H3K9me3 inhibitor BRD4770. Remarkably, we found that the nucleolar stress-inducing agent Actinomycin D(Act. D) inhibited SLC7A11 expression by activating p53, thus augmenting azd1775-induced ferroptosis. Moreover, the combination of azd1775 and Act. D synergistically suppressed wild-type p53-harboring lung cancer cell growth both in vitro and in vivo. Altogether, our study demonstrates that azd1775 promotes ferroptosis by targeting cystine uptake but also mediates the adaptive activation of SLC7A11 through the WEE1-SETDB1 cascade and NRF2-induced transcription, and inhibition of SLC7A11 by Act. D boosts the anti-tumor efficacy of azd1775 by enhancing ferroptosis in cancers with wild-type p53.

关键词： p53 NRF2 SLC7A11 WEE1 azd1775 ferroptosis nucleolar stress

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azd1775 and anti-PD-1 antibody synergistically sensitize hepatoma to radiotherapy

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Chinese Medical Journal 2024年第2期137卷 222-231页

作者： Yichun Yin Jian Wang Junxuan Yi Kaiyue Zhang Zimeng Yin Shunzi Jin Baisong Zheng Public Health of College Jilin UniversityJilinChangchun 130021China Institute of Virology and AIDS Research The First Hospital of Jilin UniversityJilinChangchun 130021China NHC Key Laboratory of Radiobiology(Jilin University) JilinChangchun 130021China

Background:Radiation(IR)-induced DNA damage triggers cell cycle arrest and has a suppressive effect on the tumor microenvironment(TME).Wee1,a cell cycle regulator,can eliminate G2/M arrest by phosphorylating cyclin-dependent kinase 1(CDK1).Meanwhile,programed death-1/programed death ligand-1(PD-1/PDL-1)blockade is closely related to *** study aims to investigate the effects and mechanisms of Wee1 inhibitor azd1775 and anti-PD-1 antibody(anti-PD-1 Ab)on radiosensitization of ***:The anti-tumor activity of azd1775 and IR was determined by 3-(4,5-dimethylthiazol-2-y1)-2,5-diphenyltetrazolium bromide(MTT)assay on human and mouse hepatoma cells HepG2,Hepa1-6,and *** anti-hepatoma mechanism of azd1775 and IR revealed by flow cytometry and Western blot in vitro.A hepatoma subcutaneous xenograft mice model was constructed on Balb/c mice,which were divided into control group,IR group,azd1775 group,IR+azd1775 group,IR+anti-PD-1 Ab group,and the IR+azd1775+anti-PD-1 Ab *** CD8^(+)T cells in TME were analyzed by flow ***:Combining IR with azd1775 synergistically reduced the viability of hepatoma cells in ***1775 exhibited antitumor effects by decreasing CDK1 phosphorylation to reverse the IR-induced G2/M arrest and increasing IR-induced DNA ***1775 treatment also reduced the proportion of PD-1^(+)/CD8^(+)T cells in the spleen of hepatoma subcutaneous xenograft *** studies revealed that azd1775 and anti-PD-1 Ab could enhance the radiosensitivity of hepatoma by enhancing the levels of interferonγ(IFNγ)^(+)or Ki67^(+)CD8 T cells and decreasing the levels of CD8^(+)Tregs cells in the tumor and spleen of the hepatoma mice model,indicating that the improvement of TME was manifested by increasing the cytotoxic factor IFNγexpression,enhancing CD8^(+)T cells proliferation,and weakening CD8^(+)T cells ***:This work suggests that azd1775 and anti-PD-1 Ab synergistically sensitize hepatoma to radiothera

关键词： Hepatoma Radiation azd1775 Anti-PD-1 antibody DNA damage Tumor microenvironment

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azd1775联合立体定向体部放疗对肿瘤微环境的调节

AZD1775联合立体定向体部放疗对肿瘤微环境的调节

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作者：王斌天津医科大学

学位级别：硕士

肿瘤作为机体的新生物,它的生长、分化、转移不仅受某些特定基因的影响,同时其所处的生存环境也影响其某些生物行为。我们称肿瘤直接生存的环境为”肿瘤微环境”,它一方面为肿瘤提供源源不断的营养和生长环境,另一方面配合肿瘤逃逸免疫... 详细信息

肿瘤作为机体的新生物,它的生长、分化、转移不仅受某些特定基因的影响,同时其所处的生存环境也影响其某些生物行为。我们称肿瘤直接生存的环境为”肿瘤微环境”,它一方面为肿瘤提供源源不断的营养和生长环境,另一方面配合肿瘤逃逸免疫抵抗,协助肿瘤细胞转移侵袭。除了间质细胞、上皮细胞外,主要还包含各种免疫淋巴细胞及其分泌的炎症因子等。免疫微环境中的各种免疫淋巴细胞群中T淋巴细胞、自然杀伤细胞等是肿瘤杀伤效应主要的执行者。此外,具有免疫抑制性的淋巴细胞,例如肿瘤相关巨噬细胞、髓源性抑制细胞、调节性T细胞等也参与整个肿瘤微环境的调节。通常这两类细胞的数量在正常人体内处于动态平衡状态,而在肿瘤微环境中抑制性淋巴细胞的募集数量往往多于杀伤性淋巴细胞,导致肿瘤的生长、分化。两者所占的比例及其生物活性直接影响肿瘤的多种生物学行为同时和病人的预后息息相关。立体定向体部放疗在肿瘤的治疗中扮演着越来越重要的作用,以往的研究表明,立体定向放射疗法对肿瘤细胞的杀伤作用主要分为直接杀伤作用和间接杀伤作用。除了射线物理照射直接导致细胞DNA链的断裂而造成细胞的死亡外,立体定向体部放疗还可以通过引起一系列细胞内外的变化,最终导致细胞凋亡、焦亡和坏死等。其中,立体定向体部放疗尤其是大剂量短疗程的放射治疗可以通过调节肿瘤免疫微环境中各免疫淋巴细胞及其炎症因子缓解和抑制肿瘤的生长。这一发现为大分割立体定向体部放射治疗与免疫治疗的联合应用开拓了新思路。WEE1激酶属于WEE家族一员,其主要功能是通过负性调节与细胞周期有关的cdk1-cyclin复合体而使受损DNA细胞停滞于G2-M期,在这个时期受损的DNA进行修复后进入正常的有丝分裂。ATR作为WEE1分子的上游,已被证实可以通过STAT1/3-IRF1-PD-L1途径上调癌症细胞PD-L1的表达。azd1775作为WEE1激酶的抑制剂之一,受损细胞在其作用下可以避免修复而快速通过细胞周期,导致大量错误复制的细胞积累最后导致细胞的死亡。azd1775对肿瘤微环境中免疫细胞及免疫检查点的调节目前仍没有较为详尽的阐述,本研究发现azd1775可以通过STAT1/3-IRF1-PD-L1途径下调大分割放射治疗后癌细胞表面的PD-L1的表达,与此同时azd1775与大分割立体定向体部放疗的联合可以通过升高具有抗原提呈功能的DC细胞的表达从而增加CD8+T细胞及其毒性因子Granzyme B的数量。除此之外,联合治疗抑制了MDSCs的表达。该研究为WEE1激酶抑制剂在临床的应用提供了良好的证据。第一部分研究目的1.研究WEE1抑制剂与大分割立体定向体部放疗在小鼠模型中对免疫微环境的影响;2.探讨WEE1抑制剂联合大分割立体定向体部放疗抑制小鼠模型肿瘤的机制。研究方法1.通过WB实验方法鉴定肿瘤细胞中不同浓度与作用时间WEE1抑制剂与PD-L1的表达强度与关系;2.通过构建免疫正常的小鼠模型,检测各组小鼠肿瘤体积的抑制的程度;3.通过构建免疫正常的小鼠模型,用流式细胞检测技术分别检测肿瘤免疫微环境中T淋巴细胞,如CD4/8+T淋巴细胞、DC细胞、Treg细胞、MDSC细胞、TAM细胞等;以及免疫检查点抑制剂PD-L1在肿瘤免疫微环境的表达情况;4.通过构建免疫正常的小鼠模型,azd1775联合大分割立体定向体部放疗的免疫调节机制。实验结果***1抑制剂azd1775下调肿瘤细胞中PD-L1的表达:azd1775单药作用及与立体定向体部放疗联合作用肿瘤细胞后,WB实验检测到肿瘤细胞总PD-L1的下调,流式细胞术检验到肿瘤细胞膜表面PD-L1的下调;2.联合治疗延缓小鼠负荷肿瘤的生长:azd1775单药、立体定向体部放疗、联合治疗组与空白组相比有明显的抑制肿瘤体积的作用,其中联合治疗组的延缓效果最好;3.流式细胞术检测后分析发现,联合治疗可以上调CD8+T淋巴细胞、树突状细胞、Granzyme B细胞毒性分子的表达,同时可以下调MDSC淋巴细胞的表达;***1775通过STAT3-IRF-1-PD-L1途径抑制PD-L1的表达:磷酸化酶微阵列实验证明azd1775可以抑制p STAT3的表达;WB实验表明在azd1775与立体定向体部放疗联合的条件下,可以通过抑制p STAT3和IRF-1的表达下调PD-L1的表达水平。结论azd1775联合立体定向体部放疗通过STAT3-IRF-1-PD-L1途径抑制肿瘤细胞PD-L1的表达;抗肿瘤效应主要依赖于CD8+T淋巴细胞以及下调MDSC免疫抑制性淋巴细胞的表达。第二部分研究目的探究本病例队列中56Gy剂量的立体定向放射治疗(SBRT)对原发型超中央性肺癌患者的治疗疗效和毒性。研究方法我们回顾性研究了2010年至2018年之间接受56Gy剂量的立体定向体部放疗的原发性UCLC患者。Kapl

关键词：立体定向体部放疗 azd1775 肿瘤免疫微环境 WEE1超中央型肺癌

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抑制IRE1α可增强azd1775在TP53突变型卵巢癌中的抗肿瘤作用

抑制IRE1α可增强AZD1775在TP53突变型卵巢癌中的抗肿瘤作用

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作者：游丽鑫华中科技大学

学位级别：硕士

目的:在TP53突变的卵巢癌中,靶向抑制WEE1是一种有前景的治疗策略。然而,WEE1抑制剂耐药的可能机制以及相应的后续治疗策略尚不清楚。方法:通过RNA测序寻找可能导致WEE1抑制剂耐药的适应性激活途径。采用CRISPR/Cas9、蛋白质印迹法、实... 详细信息

目的:在TP53突变的卵巢癌中,靶向抑制WEE1是一种有前景的治疗策略。然而,WEE1抑制剂耐药的可能机制以及相应的后续治疗策略尚不清楚。方法:通过RNA测序寻找可能导致WEE1抑制剂耐药的适应性激活途径。采用CRISPR/Cas9、蛋白质印迹法、实时荧光定量PCR、细胞因子芯片、流式细胞术、酶联免疫吸附剂测定、细胞可溶性蛋白测定、蛋白聚集体测定等方法探讨耐药的可能机制。此外,利用肿瘤基因组图谱(TCGA)、高通量基因表达分析(GEO)和肿瘤细胞系数据库(CCLE)的生物信息学分析验证了假设。最后,建立多种卵巢癌细胞系以及患者来源的异种移植模型(PDX),评估其协同抗肿瘤效应。结果:本研究证明了WEE1抑制剂azd1775通过NF-κB介导的衰老相关分泌表型(SASP)在TP53突变型卵巢癌模型中诱导内质网应激,并进一步触发未折叠蛋白反应(UPR)中PERK和IRE1α分支。在azd1775处理下,PERK通过激活CHOP诱导凋亡信号,而IRE1α通过介导XBP1的剪切来抑制CHOP的细胞凋亡从而促进存活,这表明azd1775和IRE1α抑制剂MKC8866在体外实验以及多个卵巢癌异种移植模型(PDX)中具有协同抗肿瘤作用。结论:本研究数据揭示了azd1775在TP53突变卵巢癌细胞中通过未折叠蛋白反应(UPR)信号网络发挥着双重作用,并提示抑制IRE1α-XBP1信号能部分逆转WEE1抑制剂耐药并增加azd1775的临床疗效。

关键词：卵巢癌 TP53 WEE1 azd1775 IRE1α-XBP1

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Wee1抑制剂azd1775抑制食管鳞癌生长和转移及分子机制研究

Wee1抑制剂AZD1775抑制食管鳞癌生长和转移及分子机制研究

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作者：毕淑宁河南大学

学位级别：硕士

实验背景:食管癌(Esophageal cancer,EC)是指发生在食管上皮的恶性消化道肿瘤,其中最常见的病理类型是食管鳞癌(Esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)和食管腺癌(Esophageal adenocarcinoma,EAC)。最新的研究数据表明,在全球癌症患者中,EC新发病率和死亡率分别位居第7位和第6位。中国是食管癌高发区之一,发病患者中95%以上被确诊为ESCC。由于ESCC存在着确诊时间较晚、易发生转移和预后易复发,尽管使用手术切除或同步放化疗等多种治疗方法,但ESCC患者的5年总生存率仍低于20%,且患者生存质量未得到明显提高。因此,迫切需要从ESCC发生、发展过程中寻找新的治疗方法来提高ESCC患者的预后生存率。azd1775是一种已进入临床试验,且可口服的小分子吡唑类化合物,该化合物可以高度特异性地抑制Wee1激酶活性。Wee1是参与细胞周期检查点的重要激酶之一,尤其对G2/M期发挥着重要作用。azd1775通过抑制Wee1激酶活性而抑制CDK1的酪氨酸15位点磷酸化,进而抑制肿瘤细胞内损伤DNA的修复。研究表明azd1775对乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、神经胶质瘤、肝癌等癌症中具有较好地抗肿瘤作用。但是,到目前为止,关于azd1775对ESCC的作用未见报道。实验目的:本课题以ESCC细胞为实验研究对象,探讨Wee1选择性抑制剂azd1775在体外和体内对ESCC细胞的作用及其分子机制研究。实验方法:采用免疫组化法检测Wee1在ESCC临床肿瘤组织中的表达情况,采用Western blotting和q RT-PCR法检测Wee1在ESCC细胞中的表达。Western blotting和免疫荧光检测azd1775对ESCC细胞(KYSE150、EC109)中p-CDK1Y15、p-HH3S10、γH2A.X蛋白表达的影响;PI单染检测azd1775对ESCC细胞周期分布情况的影响;MTT法检测azd1775对ESCC细胞在体外增殖的影响,以及结合Chou-Talalay联合指数计算法检测azd1775与5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil,5-FU)或顺铂(Cisplatin,CDDP)联用是否对ESCC细胞生长具有协同作用;平板克隆及软琼脂克隆检测azd1775对ESCC细胞克隆形成的作用;Annexin V-FITC/PI双染检测azd1775对ESCC细胞发生凋亡的影响;Western blotting检测azd1775对ESCC细胞中Bcl-2、Bax、Bcl-XL、XIAP、Survivin、PARP、Caspase-3、Cytochrome c、AIF蛋白表达的影响;Rh123/Hoechst 33342双染检测azd1775对ESCC细胞内线粒体膜电位变化的影响;Wound healing及Transwell实验检测azd1775对ESCC细胞迁移和侵袭的作用;Western blotting检测azd1775对ESCC细胞中蛋白MMP-2和MMP-9表达的影响。使用慢病毒表达sh RNA敲低ESCC细胞中Wee1,并检测对ESCC细胞的增殖、克隆形成、迁移及侵袭的影响;Western blotting检测Wee1 sh RNA对ESCC细胞中p-CDK1Y15、p-HH3S10、γH2A.X、MMP-2和MMP-9蛋白表达的影响。建立KYSE150细胞的裸鼠皮下实体瘤模型,检测azd1775是否抑制ESCC细胞在裸鼠体内生长;免疫组化检测azd1775对裸鼠肿瘤组织中增殖相关蛋白Ki67、Wee1相关蛋白p-CDK1Y15、DNA修复相关蛋白p-HH3S10、DNA损伤相关蛋白γH2A.X表达的影响;H&E染色检测裸鼠肿瘤组织中ESCC细胞的形态变化;Western blotting检测azd1775对裸鼠肿瘤组织中Wee1、p-CDK1Y15、p-HH3S10、γH2A.X蛋白表达的影响。建立KYSE150细胞的裸鼠肺转移模型,检测azd1775对ESCC细胞在裸鼠体内发生肺转移的影响。实验结果:1.免疫组化检测得出Wee1在ESCC细胞系和临床肿瘤标本中存在高表达。2.使用不同浓度的azd1775作用ESCC细胞(KYSE150和EC109)72 h,MTT法检测发现,azd1775对KYSE150和EC109均有显著地抑制作用,IC50分别为0.55μM、0.58μM;此外,平板克隆和软琼脂克隆形成实验结果表明,随着azd1775药物浓度增大,可明显抑制ESCC细胞形成。*** V-FITC/PI双染检测结合流式细胞仪检测结果发现,azd1775呈浓度和时间依赖性诱导ESCC细胞发生凋亡;Western blottin

关键词：食管鳞癌 Wee1 azd1775 迁移侵袭

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HJURP对卵巢癌进展和铂类、WEE1抑制剂治疗增敏的影响及其机制研究

HJURP对卵巢癌进展和铂类、WEE1抑制剂治疗增敏的影响及其机制研究

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作者：窦志远山东大学

学位级别：硕士

研究背景和目的卵巢癌是致死率最高的妇科恶性肿瘤,其发病隐匿,发现时通常届以晚期。高级别浆液性癌(High-grade serous cancer,HGSC)约占上皮性卵巢癌的70%,其恶性程度极高,预后差,严重威胁广大女性同胞的生命健康。目前,全面的肿瘤细... 详细信息

研究背景和目的卵巢癌是致死率最高的妇科恶性肿瘤,其发病隐匿,发现时通常届以晚期。高级别浆液性癌(High-grade serous cancer,HGSC)约占上皮性卵巢癌的70%,其恶性程度极高,预后差,严重威胁广大女性同胞的生命健康。目前,全面的肿瘤细胞减灭和以铂类为基础的联合化疗仍然是HGSC治疗的基石,虽然HGSC在初始治疗中多数表现为铂敏感,但是,随着病程的进展,最终还是难逃复发和铂耐药的厄运。Holliday 交叉识别蛋白(Holliday junction-recognizing protein,HJURP)是染色体特异性组蛋白 H3 变体(Chromosomal specific histone H3-variant,CENP-A)的分子伴侣,多项研究报道HJURP参与DNA双链损伤的同源重组修复过程,在染色质稳定性和肿瘤细胞永生化中发挥重要功能。然而,HJURP在卵巢癌发展和耐药中的作用尚不明确。WEE1是G2期细胞周期检查点,在基因组稳定性和DNA损伤修复中发挥重要作用。azd1775作为WEE1的特异性小分子抑制剂,已在多项临床前研究中显示出抗肿瘤潜力。综上所述,考虑到HJURP与DNA损伤修复的关系和WEE1抑制剂的基本作用机制,本课题拟探索HJURP在卵巢癌进展和耐药中的作用及其机制,并探讨调控HJURP在azd1775单药治疗或同顺铂联合治疗中的价值,为耐药或复发性卵巢癌的靶向治疗提供新思路。研究内容和方法本课题通过浆液性卵巢癌和输卵管伞的转录组测序,结合文献复习确定卵巢癌进展密切相关基因HJURP,qRT-PCR和Western blot验证其在输卵管伞和HGSC中的表达。通过组织芯片免疫组化检测HJURP的表达,并验证其与临床病理指标的关系,通过回顾性队列探讨其表达同预后的关系。通过MTT、裸鼠成瘤、流式细胞术等检测HJURP对肿瘤增殖和细胞周期的影响,通过Transwell检测其对肿瘤转移能力的影响。通过MTT梯度加药、平板克隆和流式凋亡等实验检测调控HJURP对卵巢癌铂敏感性的影响,并通过转录组测序及生信分析、相关性分析、Luciferase报告基因实验等多种方法进一步探索其作用机制。通过平板克隆形成和流式凋亡等方法验证敲减HJURP对WEE1抑制剂增敏以及在顺铂和WEE1抑制剂联合用药中的影响。研究结果qRT-PCR和Western Blot显示HJURP在卵巢癌中表达上调,HJURP高表达患者预后较差。敲减HJURP可以抑制卵巢癌细胞的增殖、转移和成瘤能力,周期分析显示敲减HJURP介导早G0/G1期阻滞,Western Blot显示HJURP影响上皮-间充质转化过程。顺铂梯度加药显示敲减HJURP后卵巢癌细胞活性受损更迅速。平板克隆、EdU和流式凋亡检测显示敲减HJURP联合顺铂处理对卵巢癌细胞增殖的抑制或凋亡的诱导作用最明显。γH2A.X免疫荧光显示,HJURP参与顺铂诱导的DNA损伤修复过程。转录组测序及 qRT-PCR 和 Western Blot 验证显示 MYC 和 WEE1 受 HJURP 调控,Luciferase 报告基因实验证实MYC是WEE1的上游转录因子,挽救实验显示HJURP部分通过MYC/WEE1轴导致铂耐药。azd1775梯度加药和平板克隆实验显示,敲减HJURP对卵巢癌细胞具有azd1775治疗的增敏作用。平板克隆结果显示,敲减HJURP后,增强顺铂和azd1775的协同效应。研究结论***在卵巢癌中高表达且与多种恶性进展临床指标相关,HJURP高表达患者相对预后不良,敲减HJURP可抑制卵巢癌细胞的增殖和转移能力;***间接通过MYC/WEE1轴介导卵巢癌顺铂耐药,敲减HJURP可抑制顺铂诱导的DNA损伤修复过程,且具有增敏顺铂治疗的效果;3.敲减HJURP可增敏WEE1抑制剂的抗肿瘤效应,促进顺铂和WEE1抑制剂联合用药的效果。本研究的创新性1.该研究发现了HJURP在卵巢癌恶性进展中的作用及预后价值,为寻找新的治疗靶点提供了理论基础;2.该研究创新性地发现了在卵巢癌中敲减HJURP对顺铀和azd1775单药或联合治疗的增敏作用,并发现HJURP介导铂耐药是部分通过MYC/WEE1轴实现的;3.该研究创新性地在卵巢癌中探讨了HJURP在顺铂诱导的DNA损伤修复中的作用,为进一步实现靶向治疗提供了理论基础。本研究的局限性1.本研究为临床前研究,主体研究内容仍处于细胞水平的阶段,动物实验不充分,且未采用病人来源的肿瘤移植模型(patient-derived tumor xenograft,PDX),距离临床转化尚有较大距离;***/WEE1轴仅为HJURP参与铂耐药的部分间接机制,尚有其他复杂的调控网络介导铂耐药的产生,本研究未找到HJ

关键词： Holliday交叉识别蛋白 WEE1 azd1775 铂耐药 DNA损伤修复

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