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Schisandrol A protects AGEs-induced neuronal cells death by allosterically targeting atp6v0d1 subunit of v-atpase

Acta Pharmaceutica Sinica B 2022年第10期12卷 3843-3860页

作者： Xiaoqing Zhou Shaoyang Zhao Tingting Liu Lu Yao Meimei Zhao Xiaoming Ye Xiaowen Zhang Qiang Guo Pengfei Tu Kewu Zeng State Key Laboratory of Natural and Biomimetic drugs School of Pharmaceutical SciencesPeking UniversityBeijing 100191China

diabetes have been shown to cause progressive neuronal injury with pain and numbness via advanced glycation end-products(AGEs)-induced neuronal cell apoptosis;however, the valuable drug targets for diabetic neuropathy have been poorly reported so far. In this study, we discovered a natural small-molecule schisandrol A(SolA) with significant protective effect against AGEs-induced neuronal cell apoptosis. atp6v0d1, a major subunit of vacuolar-type atpase(v-atpase) in lysosome was identified as a crucial cellular target of SolA. Moreover, SolA allosterically mediated atp6v0d1 conformation via targeting a unique cysteine 335 residue to activate v-atpase-dependent lysosomal acidification.Interestingly, SolA-induced lysosome pH downregulation resulted in a mitochondrial-lysosomal crosstalk by selectively promoting mitochondrial BH3-only protein BIM degradation, thereby preserving mitochondrial homeostasis and neuronal cells survival. Collectively, our findings reveal atp6v0d1 is a valuable pharmacological target for diabetes-associated neuronal injury via controlling lysosomal acidification, and also provide the first small-molecule template allosterically activating v-atpase for preventing diabetic neuropathy.

关键词： Allosteric regulation Advanced glycation endproducts AGEs Lysosomal acidification Targets v-atpase atp6v0d1 Schisandrol A diabetic neuropathy

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生物信息学分析萝卜硫素上调RAB7交互溶酶体蛋白与非小细胞肺癌细胞自噬的关联

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山西医科大学学报 2022年第4期53卷 383-389页

作者：张彤周妍吴巍首都医科大学基础医学院生物化学与分子生物学系北京100069

目的研究萝卜硫素(sulforaphane,SFN)抑制非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)细胞自噬溶酶体形成的机制。方法利用免疫荧光共聚焦技术观察溶酶体在非小细胞肺癌细胞A549中的亚细胞定位;使用高效液相色谱与质谱联用分析SFN... 详细信息

目的研究萝卜硫素(sulforaphane,SFN)抑制非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)细胞自噬溶酶体形成的机制。方法利用免疫荧光共聚焦技术观察溶酶体在非小细胞肺癌细胞A549中的亚细胞定位;使用高效液相色谱与质谱联用分析SFN(20μmol/L)处理A549细胞后蛋白质组的表达差异;分别使用不同浓度的SFN(0,10,20,30μmol/L)处理人非小细胞肺癌A549细胞,通过蛋白免疫印迹技术检测RILP蛋白的表达。利用TCGA及UNLCAN数据库分析肺癌组织与癌旁组织中RAB7交互溶酶体蛋白(RILP)及atp6v0d1蛋白的差异表达;利用ONCOLNC数据库分析RILP及atp6v0d1与肺癌患者生存期的关联;利用TCGA数据库分析在肺腺癌和肺鳞癌组织中RILP与自噬相关蛋白LC3Ⅱ、RILP与atp6v0d1、atp6v0d1与LC3Ⅱ的相关性;利用STRING数据库分析RILP蛋白与微管蛋白TUBB/TUBA1A、LC3Ⅱ间的相互作用。结果在SFN处理的A549细胞中观察到溶酶体发生核周聚集。液相色谱和质谱联用分析表明:在SFN处理的A549细胞中,380个蛋白表达上调,278个蛋白表达下调,差异有统计学意义(P10,20,30μmol/L)的升高,RILP的表达显著上升(Patp6v0d1蛋白在非小细胞肺癌组织中低表达(Patp6v0d1蛋白的患者相比,低表达RILP、atp6v0d1蛋白的肺癌患者生存期短(P1A以及自噬相关蛋白LC3Ⅱ相互作用。同时,TCGA数据库显示在肺腺癌和肺鳞癌组织中,RILP蛋白与atp6v0d1蛋白的表达呈正相关(P1),RILP蛋白与LC3Ⅱ蛋白的表达呈正相关(P1),atp6v0d1蛋白与LC3Ⅱ蛋白的表达呈正相关(P1)。结论SFN通过上调RILP的表达,从而加强RILP与溶酶体atp6v0d1蛋白及LC3Ⅱ的关联,抑制非小细胞肺癌细胞自噬溶酶体形成。

关键词：萝卜硫素微管自噬凋亡非小细胞肺癌 RAB7交互溶酶体蛋白(RILP) atp6v0d1

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