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水生生物学报 2022年第4期46卷 521-528页

作者：魏祖运卢利霞任秋磊何天良陈新华福建农林大学海洋研究院福建省海洋生物技术重点实验室福州350002

为了研究自噬相关基因ATG10(Autophagy related gene 10)在鱼类免疫应答中的功能,研究克隆了大黄鱼(Larimichthys crocea)ATG10基因(LcATG10)的cDNA序列,其开放阅读框全长747个核苷酸,编码248个氨基酸的蛋白,包含1个Autophagy_act_C结构域。系统进化分析显示,LcATG10和其他硬骨鱼类ATG10聚成一支,与金头鲷和石斑鱼ATG10亲缘关系最近。LcATG10在所检测的正常大黄鱼各组织中都有表达。在病毒类似物poly(I:C)刺激后,大黄鱼脾脏和头肾组织中LcATG10的表达水平显著上调,分别在12h和6h达到峰值(9.4和5.9倍)。LcATG10在大黄鱼头肾细胞系(LYCK)、原代巨噬细胞、淋巴细胞和粒细胞中也均有表达,在原代粒细胞中的表达量相对较高;在poly(I:C)刺激后,大黄鱼原代头肾粒细胞和LYCK细胞中LcATG10的表达水平显著上调。过表达LcATG10的鲤上皮瘤(Epithelioma papulosum cyprinid,EPC)细胞受鲤春病毒血症病毒(Spring viremia of carp virus,SVCV)感染48h后,细胞病变效应(Cytopathic effects,CPEs)明显低于对照组;细胞培养上清中SVCV病毒滴度为103.55 TCID50/mL,显著少于对照组;SVCV标志基因SVCV-G、SVCV-M和SVCV-P的表达水平也显著低于对照组,分别是对照组的0.022、0.015和0.022倍。这些研究结果表明LcATG10在大黄鱼抗病毒免疫应答中发挥作用,为深入研究自噬在大黄鱼抗病毒免疫中的分子机制奠定了基础。

关键词： ATG10 免疫相关细胞抗病毒免疫大黄鱼

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ATG10基因rs1864182多态性与广西地区女性乳腺癌易感性及临床病理特征、循环肿瘤细胞的相关研究

ATG10基因rs1864182多态性与广西地区女性乳腺癌易感性及临床病理...

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作者：梁滨琦广西医科大学

学位级别：硕士

目的:本研究旨在探讨ATG10基因rs1864182多态性与广西地区女性乳腺癌易感性及临床病理特征、外周血循环肿瘤细胞的关系。方法:第一部分:以广西地区女性人群为研究对象,通过病例-对照研究,分别选取195例乳腺癌患者和219例健康的体检女性... 详细信息

目的:本研究旨在探讨ATG10基因rs1864182多态性与广西地区女性乳腺癌易感性及临床病理特征、外周血循环肿瘤细胞的关系。方法:第一部分:以广西地区女性人群为研究对象,通过病例-对照研究,分别选取195例乳腺癌患者和219例健康的体检女性,收集一般资料及临床病理资料,并抽取外周静脉血5ml,提取全血DNA后进行聚合酶链式反应(Polymerase Chain Reaction,PCR),随后使用直接测序法检测ATG10rs1864182位点的基因分型。采用t检验或c2检验比较病例组和对照组一般临床资料的差异。采用二分类Logistic回归模型,以年龄、民族、绝经状态、初产年龄、初潮年龄等作为调整因素,计算比值比(odds ratio,OR)和其95%可信区间(confidence interval,CI),分析rs1864182多态性与乳腺癌发病风险的相关性,并进行分层分析和环境因素与位点rs1864182多态性的交互作用分析。第二部分:以广西地区女性乳腺癌患者为研究对象,采用单因素分析和二分类Logistic回归模型,分析rs1864182多态性与乳腺癌的肿瘤大小、TNM分期、腋窝淋巴结转移状态、雌激素(ER)受体、孕激素(PR)受体、HER-2、P53、P16以及外周血循环肿瘤细胞(circulating tumor cells,CTCs)等指标的关系。结果:1.一般临床资料比较:病例组与对照组在初潮年龄、体质指数(BMI)、绝经状态、乳腺癌家族史的差异具有统计学意义(P0.05)。2.在对照组中,ATG10基因rs1864182位点各基因型的分布符合哈迪-温伯格(Hardy-Weinberg)平衡(P>0.05)。3.ATG10基因rs1864182位点三种基因型TT、GT、GG在病例组中的基因型频率分别为79.5%(155/195)、19.5%(38/195)、1.0%(2/195),在对照组中的基因型频率分别为76.3%(167/219)、21.5%(47/219)、2.3%(5/219)。ATG10基因rs1864182位点等位基因T、G在病例组中的基因频率分别为89.2%(348/390)、10.8%(42/390),在对照组中分别为87.0%(381/438)、13.0%(57/438)。经非条件Logistic回归模型分析,对年龄、民族、初潮年龄、初产年龄等可能的混杂因素进行调整后,在总人群中rs1864182多态性与广西地区女性乳腺癌的易感性无相关(P>0.05)。4.分层分析显示:在年龄≤49岁和绝经前的女性人群中,与TT基因型相比,携带突变等位基因(GT+GG)可以降低乳腺癌的发病风险(年龄≤49岁:P=0.038,校正OR=0.497,95%CI=0.256-0.963;绝经前:P=0.048,校正OR=0.537,95%CI=0.290-0.993)。5.基因与环境因素的交互作用:rs1864182与绝经状态在乳腺癌发病中存在交互作用(P=0.039)。6.经非条件Logistic回归分析,ATG10基因rs1864182位点多态性与乳腺癌的肿瘤大小、TNM分期、淋巴结转移状况、ER、PR、HER-2、P53、Ki-67等临床病理指标无相关(P>0.05)。调整年龄、绝经状态、病理学类型、组织学分级、淋巴结转移状态等混杂因素后,与TT基因型相比,GT基因型和携带突变等位基因(GT+GG)的乳腺癌个体P16蛋白表达阳性的风险增高(TT vs GT:P=0.026,校正OR=2.497,95%CI=1.118-5.579;TT vs GT+GG:P=0.041,校正OR=2.219,95%CI=1.032-4.771)。7.72例乳腺癌患者同时进行rs1864182基因型检测和CTCs检测。其中,rs1864182 TT基因型为54例,GT基因型为18例,CTCs阳性的患者有60例(83.3%),CTCs阴性的患者有12例(16.7%)。检测出上皮型CTC的患者有47例(65.3%),检测出间质型CTC的患者有23例(31.9%),检测出混合型CTC的患者有45例(62.5%)。结果显示,CTCs及其各亚型的检出、数目与rs1864182多态性无相关(P>0.05)。结论:在年龄≤49岁和绝经前的广西地区女性人群中,ATG10基因rs1864182多态性的改变可能降低乳腺癌的发病风险。rs1864182与环境因素的交互作用可能与乳腺癌发病有关。rs1864182多态性可能影响乳腺癌P16蛋白的表达。

关键词：单核苷酸多态性乳腺癌遗传易感性 ATG10 关联研究 P16 循环肿瘤细胞

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沉默GmATG10导致大豆免疫反应的激活

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生物工程学报 2023年第2期39卷 586-602页

作者：周涛叶梅燕刘天瑶兰胡娇 Hashimi Said Masoud 郭威刘建中浙江师范大学生命科学学院植物遗传与发育生物学研究所浙江金华321004 浙江师范大学生命科学学院浙江省特色经济植物生物技术重点实验室浙江金华321004

自噬途径是真核生物中普遍存在的物质降解及循环利用的保守机制,在真核生物的生长发育以及免疫反应等方面起着至关重要的作用。而ATG10在自噬体(autophagosomes)的形成过程中起着非常重要的作用。为探讨大豆(Glycine max)ATG10在免疫防... 详细信息

自噬途径是真核生物中普遍存在的物质降解及循环利用的保守机制,在真核生物的生长发育以及免疫反应等方面起着至关重要的作用。而ATG10在自噬体(autophagosomes)的形成过程中起着非常重要的作用。为探讨大豆(Glycine max)ATG10在免疫防御反应中的功能,本研究采用大豆豆荚斑驳病毒(bean pod mottle virus,BPMV)诱导的基因沉默技术(virus-induced gene silencing,VIGS)成功地在大豆中同时沉默ATG10的两个同源基因(GmATG10a和GmATG10b);通过黑暗诱导的碳饥饿处理以及Gmatg8积累水平的Western blotting分析证明,同时沉默GmATG10a/10b可导致大豆叶片出现自噬缺陷;抗病性鉴定与激酶分析证明沉默GmATG10a/10b可通过负调控Gm MPK3/6激活而参与免疫反应,是大豆免疫反应的负调控因子。

关键词： ATG10 病毒诱导的基因沉默自噬免疫反应

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正钒酸钠通过抑制自噬调控胃癌放疗增敏的研究

正钒酸钠通过抑制自噬调控胃癌放疗增敏的研究

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作者：汪文皖南医学院

学位级别：硕士

目的:过渡金属钒存在于天然环境中,对人体有多种生理和药理效用。正钒酸钠(SOV),作为一种众所周知的钒化合物,已在多种人类癌症中表现出明显的抗肿瘤活性。而正钒酸钠对胃癌的影响目前尚不清楚,并且尚未有研究报道正钒酸钠与胃癌放射敏... 详细信息

目的:过渡金属钒存在于天然环境中,对人体有多种生理和药理效用。正钒酸钠(SOV),作为一种众所周知的钒化合物,已在多种人类癌症中表现出明显的抗肿瘤活性。而正钒酸钠对胃癌的影响目前尚不清楚,并且尚未有研究报道正钒酸钠与胃癌放射敏感性之间的关系。所以在本研究中,我们探讨正钒酸钠是否能使胃癌细胞对放射线敏感。方法:采用人胃腺癌细胞SGC-7901、MGC-803和SPF级雌性BALB/cnu/nu裸鼠作为研究对象。(1)CCK-8法检测正钒酸钠不同药物浓度对于SGC-7901细胞和MGC-803细胞的抑制能力,并检测正钒酸钠的半数致死量IC50值。(2)蛋白免疫印记法检测SGC-7901细胞和MGC-803细胞在不同药物浓度作用下自噬水平的表达。(3)蛋白免疫印记法、细胞免疫荧光、CCK8法检测五组不同实验组的自噬蛋白LC3和P62的表达水平、自噬活性以及细胞活力。CCK8法检测回复实验中三组不同实验组的细胞活力。(4)平板克隆和EDU实验检测正钒酸钠在SGC-7901细胞和MGC-803细胞中是否有放射增敏性。(5)q RT-PCR测定不同正钒酸钠浓度下自噬相关基因m RNA含量筛选出药物作用的靶基因,并测定靶基因在对照组、放射组、放射+正钒酸钠组和放射+正钒酸钠+过表达靶基因的蛋白表达水平。(6)构建SGC-7901胃癌细胞裸鼠移植瘤模型,检测正钒酸钠和放射联合治疗移植瘤的效果,增殖情况,蛋白免疫印记法检测不同组别瘤体组织中相关自噬基因的蛋白表达水平。结果:(1)药物正钒酸钠对于两种胃癌细胞的活力有显著的抑制性。(2)随着正钒酸钠药物浓度的升高,细胞的自噬水平随之降低,表明正钒酸钠是一种自噬抑制剂。(3)在放射状态下,抑制细胞的活力,与空白对照组相比,细胞的自噬水平升高。自噬抑制剂3-MA和自噬增强剂雷帕霉素RAPA可以调控放射状态下的自噬,3-MA抑制放射状态下的自噬,抑制细胞活力,雷帕霉素增强自噬,与单纯放射组相比,增强放射状态下的细胞活力。正钒酸钠跟3-MA有同样的作用,抑制放射激活的自噬,抑制细胞生长活力。在回复实验中,正钒酸钠可以调控自噬。(4)在细胞水平,正钒酸钠有明显的放射增敏作用。(5)随着正钒酸钠药物的升高,ATG10的m RNA含量随之下降。当暴露于辐射时,蛋白质ATG10以更高的水平存在。当存在辐射和正钒酸钠时,ATG10蛋白的量下降,过表达ATG10能够阻止下降趋势。(6)在体内实验中,正钒酸钠明显降低胃癌细胞的生长速率,并且显著增加胃癌细胞对于放射治疗的敏感性。在移植瘤中自噬相关基因的表达情况表明,与体外研究一致,正钒酸钠作用于基因ATG10,导致自噬活性的下降。结论:正钒酸钠通过作用于基因ATG10,抑制放射诱导的自噬,可以增强对于胃癌细胞的放射敏感性。正钒酸钠是放射增敏胃癌的一种有前途的策略。

关键词：自噬正钒酸钠胃癌放射敏感性 ATG10

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自噬相关基因多态性与江苏汉族人群女性乳腺癌遗传易感性的关联研究

自噬相关基因多态性与江苏汉族人群女性乳腺癌遗传易感性的关联研...

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作者：秦真真南京医科大学

学位级别：硕士

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，严重威胁着全球女性健康。据统计，2008年全球有138万乳腺癌新发病例，约占女性所有恶性肿瘤新发病例的23%，一半以上的乳腺癌新发病例和死亡病例都来自于发展中国家。乳腺癌也是我国女性最常见的恶性肿... 详细信息

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，严重威胁着全球女性健康。据统计，2008年全球有138万乳腺癌新发病例，约占女性所有恶性肿瘤新发病例的23%，一半以上的乳腺癌新发病例和死亡病例都来自于发展中国家。乳腺癌也是我国女性最常见的恶性肿瘤，且其发病率仍以每年3-5%的速度递增，发病年龄呈现年轻化的趋势。因此，如何识别高危人群，针对性地开展预防和筛查，降低乳腺癌的发病率和死亡率是当前面临的重要挑战。乳腺癌的发生发展是遗传因素与环境因素共同作用的结果，而遗传背景的差异可能影响个体在相同暴露因素下对乳腺癌的易感性。迄今为止，乳腺癌遗传易感性的研究已经发现了一些与其发生发展密切相关的基因，比如目前已经确定的高共显性基因，包括经典的BRCA1/BRCA2抑癌基因，共济失调毛细血管扩张症突变基因ATM以及TP53基因等，这些高共显性基因与家族性乳腺癌的发生密切相关，而且它们的突变可以显著增加乳腺癌的患病风险。研究发现，大约25%的家族性乳腺癌的病人可以归因于这些基因的突变，但是这些高共显性的基因在一般人群中的频率又极低，只能解释不到5%的散发性的乳腺癌病人，这些结果提示我们一些低共显性基因的变异在乳腺癌的发生发展中同样起到不可忽视的作用。近年来，全基因组关联研究（GWAS）作为研究复杂性疾病强有力的工具，也先后发现了染色体1p11,5p12,6q25,8q24,14q24等多个乳腺癌易感区域，但是由于GWAS研究对疾病的选择有所限制，不但需要非常大的样本量来筛选易感位点，对于低频率的SNP需要更大的测序工作量来保证筛选工作的有效性，而且这些位点也仅仅能解释不到30%的家族性乳腺癌发病原因。因此，大量候选基因的遗传变异在乳腺癌的发生发展中所起的重要作用就有可能弥补乳腺癌的遗传易感信息缺失。自噬，又称为II型程序性细胞死亡，在进化过程中高度保守，普遍存在于真核细胞，是细胞维持生存的一种重要机制。在饥饿、缺氧等状态下，细胞迫切需要能量产生，为了减少自身损伤，细胞依靠自噬作用对受损的细胞器或生物大分子物质进行降解，以实现对细胞内成分的循环利用并提供能量，从而维持其正常的生命活动。自噬在肿瘤的发生发展过程中起到抑制和促进的双重作用。一方面，自噬抑制或缺失可以导致细胞的恶性转化，进而产生自发性肿瘤，如自噬基因Beclin1敲除的小鼠乳腺癌的发生率升高，另一方面，由于细胞遭遇应激（如抗肿瘤药物）时，自噬可以保护细胞并提高其存活能力，可见自噬激活也可能有利于肿瘤的发展。由此可见，自噬相关基因在促进乳腺癌的发展进程以及影响其预后方面均发挥着重要的作用。在自噬体形成过程中，与自噬体发生相关的两个必要过程已经被认识：（1）在自噬体的形成中依赖于Ⅲ型磷脂酰肌醇三磷酸激酶（Class III PI3K）的作用，Class III PI3K与Beclin1形成复合体介导囊泡成核，促使其他自噬蛋白的定位，形成杯状的分隔膜，促进自噬体膜的形成;（2）在自噬体形成的过程中，两条泛素样蛋白加工修饰途径：atg12-atg5结合途径和LC3修饰途径在自噬体膜的扩展中起着促进自噬膜的伸展扩展，使之由开始的小囊泡样、杯样结构逐渐发展为半环状、环状结构的作用。参与这两个过程的关键分子可以发挥致癌或者抑癌基因的作用，影响包括乳腺癌在内的多种肿瘤的发生发展。目前关于自噬基因遗传变异的多态性研究多集中在肺结核、炎症性肠病以及胃癌，尚未见自噬基因多态性与乳腺癌易感性的关联研究报道。因此，为了探索自噬过程在乳腺癌发生中的作用，研究自噬通路相关基因多态性与乳腺癌易感性的关系有助于进一步阐明乳腺癌的遗传易感机制。本研究选取了参与自噬体形成的两个过程的12个基因（BECN1, VMP1,UVRAG, AMBRA1, SH3GLB1, TP53INP2, atg3, atg5, atg7, ATG10, atg12和LC3），联合Hapmap、SNPinfo等多个公共数据库资源结合HaploView软件筛选了23个功能性单核苷酸多态性（SNPs）位点，采用病例对照研究设计探讨自噬相关基因多态性与江苏汉族女性人群乳腺癌易感性之间的关联，应用IlluminaInfinium BeadChip （Illumina lnc.）平台在1064例来自2004年1月至2010年4月收集的南京周边地区经病理组织学确诊的新发乳腺癌病例和来自2004年至2006年期间江苏省进行社区慢性非传染性疾病筛查的健康人群1073例年龄匹配的健康女性对照中进行基因型检测。采用χ~2检验或t检验比较人口学特征、乳腺癌发病相关因素及23个多态位点基因型频率在病例组和对照组间的分布。采用logistic回归（调整因素为年龄、初潮年龄以及绝经状态）分析计算优势比（oddsratio，OR）及其95%可信区间（confidence interval，CI），估计各多态性位点与乳腺癌发病风险的关联强度，分层分析和多

关键词：乳腺癌自噬单核苷酸多态性 UVRAG ATG10

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