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Endoplasmic reticulum stress and autophagy in cerebral ischemia/reperfusion injury:PERK as a potential target for intervention

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Neural Regeneration Research 2025年第5期20卷 1455-1466页

作者： Ju Zheng Yixin Li Ting Zhang Yanlin Fu Peiyan Long Xiao Gao Zhengwei Wang Zhizhong Guan Xiaolan Qi Wei Hong Yan Xiao Key Laboratory of Endemic and Ethnic Diseases Ministry of Education&Key Laboratory of Medical Molecular Biology of Guizhou ProvinceGuizhou Medical UniversityGuiyangGuizhou ProvinceChina Guizhou Center for Disease Control and Prevention GuiyangGuizhou ProvinceChina Department of Histology and Embryology Guizhou Medical UniversityGuiyangGuizhou ProvinceChina Collaborative Innovation Center for Prevention and Control of Endemic and Ethnic Regional Diseases Co-constructed by the Province and Ministry GuiyangGuizhou ProvinceChina

Several studies have shown that activation of unfolded protein response and endoplasmic reticulum(ER)stress plays a crucial role in severe cerebral ischemia/reperfusion injury.Autophagy occurs within hours after cerebral ischemia,but the relationship between ER stress and autophagy remains unclear.In this study,we established experimental models using oxygen-glucose deprivation/reoxygenation in PC12 cells and primary neurons to simulate cerebral ischemia/reperfusion injury.We found that prolongation of oxygen-glucose deprivation activated the ER stress pathway protein kinase-like endoplasmic reticulum kinase(PERK)/eukaryotic translation initiation factor 2 subunit alpha(e IF2α)-activating transcription factor 4(atf4)-C/EBP homologous protein(CHOP),increased neuronal apoptosis,and induced autophagy.Furthermore,inhibition of ER stress using inhibitors or by si RNA knockdown of the PERK gene significantly attenuated excessive autophagy and neuronal apoptosis,indicating an interaction between autophagy and ER stress and suggesting PERK as an essential target for regulating autophagy.Blocking autophagy with chloroquine exacerbated ER stress-induced apoptosis,indicating that normal levels of autophagy play a protective role in neuronal injury following cerebral ischemia/reperfusion injury.Findings from this study indicate that cerebral ischemia/reperfusion injury can trigger neuronal ER stress and promote autophagy,and suggest that PERK is a possible target for inhibiting excessive autophagy in cerebral ischemia/reperfusion injury.

关键词： apoptosis atf4 autophagy C/EBP homologous protein cerebral ischemia/reperfusion injury eIF2α endoplasmic reticulum stress PERK

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雷公藤红素通过调控atf4/caspase-3/GSDME信号通路促进肝癌细胞焦亡

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中国药理学通报 2024年第2期40卷 299-307页

作者：李端王永辉周静张乐孔永红黄淮学院直属附属驻马店市中心医院药学部河南驻马店463000 苏州大学药学院药理学系江苏苏州215123 黄淮学院化学与制药工程学院河南驻马店463003

目的探究雷公藤红素(tripterine,TRI)抑制肝癌细胞(hepatocellular carcinoma,HCC)进展的新机制。方法利用不同浓度(0、0.5、2和8μmol·L-1)TRI作用于肝癌细胞,然后利用CCK-8、细胞克隆、Transwell和蛋白免疫印迹等实验方法评估细胞表... 详细信息

目的探究雷公藤红素(tripterine,TRI)抑制肝癌细胞(hepatocellular carcinoma,HCC)进展的新机制。方法利用不同浓度(0、0.5、2和8μmol·L-1)TRI作用于肝癌细胞,然后利用CCK-8、细胞克隆、Transwell和蛋白免疫印迹等实验方法评估细胞表型和可能机制;再利用siRNA将靶基因GSDME进行干扰,确定GSDME的作用;最后使用移植肿瘤模型验证TRI在体内抑制HCC细胞的生长的机制。结果TRI可抑制HCC细胞增殖、克隆和侵袭,促进细胞焦亡。免疫印迹结果显示,TRI处理后肝细胞癌HepG2或Hepa1-6中GSDME表达均上调,同时cleaved caspase-3和PARP也明显升高。敲除GSDME后可部分逆转TRI诱导的细胞焦亡。同时GSDME敲低后的细胞具有更强的克隆和迁移能力,且与单独的TRI治疗组相比,细胞凋亡率降低。在体内实验中,TRI抑制可HCC肿瘤生长,TRI+siGSDME组小鼠肿瘤生长速度比单独TRI治疗组快。此外,TRI刺激后HepG2和Hepa1-6细胞中p-eIF2a、atf4均升高。免疫荧光结果显示,TRI刺激后HepG2和Hepa1-6细胞中atf4阳性细胞数呈剂量依赖性增加。结论TRI抑制肝癌细胞生长和侵袭可能与其调控atf4/caspase-3/GSDME信号通路促进肝癌细胞焦亡有关。

关键词：肝癌细胞细胞焦亡雷公藤红素 GSDME atf4 caspase3

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激活转录因子4与哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1互作调控奶牛乳蛋白合成的研究进展

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动物营养学报 2024年第2期36卷 728-736页

作者：程凤琦卜登攀徐连彬青岛农业大学动物科技学院青岛266109 中国农业科学院北京畜牧兽医研究所动物营养学国家重点实验室北京100193

随着国家“双碳”战略的实施,泌乳奶牛的饲粮氮转化效率偏低及由此造成的饲料资源浪费和氮排放增加对我国奶业发展的制约作用日益突出。实际生产中,低蛋白质饲粮基础上补饲特定氨基酸(AA)是提高奶牛饲粮氮转化效率的一项重要举措,但指... 详细信息

随着国家“双碳”战略的实施,泌乳奶牛的饲粮氮转化效率偏低及由此造成的饲料资源浪费和氮排放增加对我国奶业发展的制约作用日益突出。实际生产中,低蛋白质饲粮基础上补饲特定氨基酸(AA)是提高奶牛饲粮氮转化效率的一项重要举措,但指导其应用的理论基础尚不清晰。已有研究表明,AA补充可通过哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1(mTORC1)通路促进乳蛋白的合成,而AA缺乏则通过激活转录因子4(atf4)抑制mTORC1的活性,且mTORC1又可作用于atf4影响AA的转运、代谢和乳蛋白的合成。因此,atf4与mTORC1之间的相互作用为研究限制性AA在低蛋白质饲粮条件下调控乳蛋白合成的机制提供了重要切入点。本文就atf4与mTORC1互作在平衡AA供应与乳蛋白合成方面的研究进展进行综述,以期为限制性AA调控乳蛋白合成的途径及奶牛低蛋白质饲粮配制提供一定参考。

关键词：氨基酸供应 atf4 mTORC1 互作低蛋白质饲粮乳蛋白合成奶牛

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内质网应激PERK-eIF2α-AFT4-CHOP信号通路在血液肿瘤中的研究进展

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肿瘤防治研究 2024年第2期51卷 140-146页

作者：贺梦可徐子真李军民上海交通大学医学院附属瑞金医院血液内科上海200025 上海交通大学医学院附属瑞金医院检验系上海200025 上海交通大学医学院医学技术学院上海200025

在生理状态下,内质网主要负责蛋白质的生物合成和成熟。然而,当机体稳态受到内外因素干扰破坏后,引发内质网中未折叠和错误折叠蛋白的累积,进而诱导产生内质网应激和未折叠蛋白反应(UPR)。在内质网应激条件下,未折叠蛋白反应可通过不同... 详细信息

在生理状态下,内质网主要负责蛋白质的生物合成和成熟。然而,当机体稳态受到内外因素干扰破坏后,引发内质网中未折叠和错误折叠蛋白的累积,进而诱导产生内质网应激和未折叠蛋白反应(UPR)。在内质网应激条件下,未折叠蛋白反应可通过不同途径来维持细胞内稳态,其中活化蛋白激酶R样内质网激酶(PERK)是其重要途径之一。活化的PERK使真核翻译起始因子2亚基α(eIF2α)磷酸化,引发活性转录因子4(atf4)选择性翻译,并与促凋亡转录因子C/EBP同源蛋白(CHOP)的启动子直接结合诱导细胞凋亡。该信号通路也是UPR参与血液肿瘤细胞和免疫细胞调节的重要机制之一。本文阐述了PERK-eIF2α-atf4-CHOP信号通路在血液肿瘤中的研究进展,以及靶向该信号通路在血液肿瘤治疗中的潜在价值。

关键词：内质网应激未折叠蛋白反应蛋白激酶R样内质网激酶 eIF2α atf4 CHOP 血液肿瘤

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沉默转录激活因子4抑制脑出血后神经元坏死性凋亡的体外实验

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中国组织工程研究 2024年第13期28卷 2030-2035页

作者：冯登峰魏民张恒柱扬州大学临床医学院江苏省扬州市225001

背景:脑出血介导的神经元坏死性凋亡是继发性脑损伤的重要原因。转录激活因子4(activating transcription factor 4,atf4)是转录激活因子家族成员之一,在脑出血后的继发性脑损伤中扮演重要角色。然而,atf4在脑出血后的神经元坏死性凋亡... 详细信息

背景:脑出血介导的神经元坏死性凋亡是继发性脑损伤的重要原因。转录激活因子4(activating transcription factor 4,atf4)是转录激活因子家族成员之一,在脑出血后的继发性脑损伤中扮演重要角色。然而,atf4在脑出血后的神经元坏死性凋亡中的机制有待明确。目的:探索沉默atf4基因对脑出血后神经元坏死性凋亡的影响。方法:共同培养HT-22小鼠海马神经元细胞系和BV-2小鼠小胶质细胞系,利用氯化血红素刺激神经元构建脑出血体外模型。在0-100μmol/L区间设置氯化血红素干预细胞的浓度梯度,通过MTT实验评估氯化血红素处理24 h后对神经元细胞活力的影响。然后将共培养细胞分为4组:空白对照组不加任何干预,对照组加入50μmol/L氯化血红素处理,其余2组在加入氯化血红素48 h前分别用阴性对照小干扰RNA(NC siRNA)、atf4小干扰RNA(atf4 siRNA)干预细胞,再用50μmol/L氯化血红素处理细胞24 h后,利用PI/Hoechst染色检测神经元坏死性凋亡情况,Western blot检测atf4、RIP3、MLKL的蛋白表达,双重免疫荧光染色定位于神经元,观察神经元坏死性凋亡的发生程度及atf4的调控作用。结果与结论:①50μmol/L氯化血红素可以较大程度诱导神经元坏死性凋亡;②对照组和NC siRNA组的PI+/Hoechst+细胞数量高于空白对照组(Patf4 siRNA组PI+/Hoechst+细胞数量低于对照组(Patf4 siRNA组在抑制atf4蛋白表达(Patf4 siRNA组的RIP3、MLKL蛋白表达明显降低(Patf4基因可以直接或间接抑制脑出血后神经元坏死性凋亡相关基因的表达,起到缓解继发性脑损伤的作用。

关键词：脑出血继发性脑损伤神经元 atf4 坏死性凋亡小干扰RNA

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Magnesium implantation or supplementation ameliorates bone disorder in CFTR-mutant mice through an atf4-dependent Wnt/β-catenin signaling

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Bioactive Materials 2022年第2期7卷 95-108页

作者： Jiankun Xu Peijie Hu Xiaotian Zhang Junjiang Chen Jiali Wang Jieting Zhang Ziyi Chen Mei Kuen Yu Yiu Wa Chung Yan Wang Xiaohu Zhang Yifeng Zhang Nianye Zheng Hao Yao Jiang Yue Hsiao Chang Chan Ling Qin Ye Chun Ruan Musculoskeletal Research Laboratory Department of Orthopedics&TraumatologyThe Chinese University of Hong KongHong KongChina Deparment of Biomedical Engineering Faculty of EngineeringThe Hong Kong Polytechnic UniversityHong KongChina Epithelial Cell Biology Research Centre School of Biomedical SciencesFaculty of MedicineThe Chinese University of Hong KongHong KongChina School of Biomedical Engineering Sun Yat-sen UniversityGuangzhouChina School of Life Science and Technology ShanghaiTech UniversityShanghaiChina

Magnesium metal and its alloys are being developed as effective orthopedic implants;however,the mechanisms underlying the actions of magnesium on bones remain unclear.Cystic fibrosis,the most common genetic disease in Caucasians caused by the mutation of CFTR,has shown bone disorder as a key clinical manifestation,which currently lacks effective therapeutic options.Here we report that implantation of magnesium-containing implant stimulates bone formation and improves bone fracture healing in CFTR-mutant mice.Wnt/β-catenin signaling in the bone is enhanced by the magnesium implant,and inhibition of Wnt/β-catenin by iCRT14 blocks the magnesium implant to improve fracture healing in CFTR-mutant mice.We further demonstrate that magnesium ion enters osteocytes,increases intracellular cAMP level and activates atf4,a key transcription factor known to regulate Wnt/β-catenin signaling.In vivo knockdown of atf4 abolishes the magnesium implant-activated β-catenin in bones and reverses the improved-fracture healing in CFTR-mutant mice.In addition,oral supplementation of magnesium activates atf4 and β-catenin as well as enhances bone volume and density in CFTR-mutant mice.Together,these results show that magnesium implantation or supplementation may serve as a potential anabolic therapy for cystic fibrosis-related bone disease.Activation of atf4-dependent Wnt/β-catenin signaling in osteocytes is identified as a previously undefined mechanism underlying the beneficial effect of magnesium on bone formation.

关键词： Magnesium implant Cystic fibrosis-related bone disorder atf4 Wnt/β-catenin signaling

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atf4 is directly recruited by TLR4 signaling and positively regulates TLR4-trigged cytokine production in human monocytes

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Cellular & Molecular Immunology 2013年第1期10卷 84-94页

作者： Chunyan Zhang Nan Bai Antao Chang Zhuhong Zhang Jing Yin Wenzhi Shen Yaping Tian RongXiang Chenghu Liu Department of Immunology Nankai University School of Medicine Tianjin China Department of Clinical Biochemistry Chinese PLA General Hospital Beijing China

Toll-like receptors （TLRs） are sentinels of the host defense system, which recognize a large number of microbial pathogens. The host defense system may be inefficient or inflammatory diseases may develop if microbial recognition by TLRs and subsequent TLR-triggered cytokine production are deregulated. Activating transcription factor 4 （atf4）, a member of the atf/CREB transcription factor family, is an important factor that participates in several pathophysiological processes. In this report, we found that atf4 is also involved in the TLR-mediated innate immune response, which participates in TLR4 signal transduction and mediates the secretion of a variety of cytokines. We observed that atf4 is activated and translocates to the nucleus following l ipopolysaccharide （LPS） stimulation via the TLR4-MyD88-dependent pathway. Additionally, a cytokine array assay showed that some key inflammatory cytokines, such as I L-6, I L-8 and RANTES, are positively regulated by atf4. We also demonstrate that c-Jun directly binds to atf4, thereby promoting the secretion of inflammatory cytokines. Taken together, these results indicate that atf4 acts as a positive regulator in TLR4-triggered cytokine production.

关键词： atf4 cytokine MyD88 TLR4 signaling pathway TRIF

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atf4、CHOP在原发性干燥综合征患者唇腺中的表达及其与阴虚证和湿热证的相关性

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世界科学技术-中医药现代化 2022年第1期24卷 456-462页

作者：金洁薛鸾侯佳奇上海中医药大学岳阳临床医学院上海201203 上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院上海200437

目的观察内质网应激相关蛋白转录激活因子4(atf4)、内质网应激增强子结合(C/EBP)同源蛋白(CHOP)在原发性干燥综合征(primary Sjogren’s syndrome,pSS)患者唇腺组织中的表达以及其相关性分析。方法收集阴虚型和湿热型的pSS患者的唇腺组... 详细信息

目的观察内质网应激相关蛋白转录激活因子4(atf4)、内质网应激增强子结合(C/EBP)同源蛋白(CHOP)在原发性干燥综合征(primary Sjogren’s syndrome,pSS)患者唇腺组织中的表达以及其相关性分析。方法收集阴虚型和湿热型的pSS患者的唇腺组织各20例(共40例)和怀疑pSS但最终排除的患者唇腺组织20例,应用免疫组化检测atf4和CHOP的表达,统计分析两者在pSS和非pSS患者唇腺中的差异,并分析两者与其他指标以及阴虚型和湿热型的相关性。结果atf4和CHOP在pSS患者和非pSS患者唇腺中的表达具有显著差异(均Patf4在唇腺中的表达与CHOP的表达、病程、ESSDAI评分、IL-6、TNF-α、IgA呈正相关(均P4呈负相关(均Patf4在湿热型和阴虚型pSS患者唇腺中的表达有显著的差异(P=0.009),CHOP在两组患者唇腺中的表达无明显差异(P>0.05)。结论pSS患者唾液腺上皮细胞存在未折叠蛋白反应,与免疫及炎症信号密切相关,且atf4在阴虚型和湿热型pSS患者唇腺中的表达有一定差异。

关键词： atf4 CHOP 原发性干燥综合征湿热型阴虚型

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西农萨能奶山羊atf4基因克隆及其功能初步研究

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畜牧兽医学报 2023年第6期54卷 2353-2364页

作者：邵钺馨张新钰葛丽岩史怀平西北农林科技大学动物科技学院陕西省农业分子生物学重点实验室杨凌712100

转录激活子4(activating transcription factor 4,atf4)是atf/cAMP应答元件结合蛋白,在反刍动物的生长发育起着关键作用。本研究旨在分析西农萨能奶山羊atf4基因序列结构,通过siRNA技术干扰atf4基因表达,初步探究其对奶山羊乳腺上皮细... 详细信息

转录激活子4(activating transcription factor 4,atf4)是atf/cAMP应答元件结合蛋白,在反刍动物的生长发育起着关键作用。本研究旨在分析西农萨能奶山羊atf4基因序列结构,通过siRNA技术干扰atf4基因表达,初步探究其对奶山羊乳腺上皮细胞脂质代谢和乳蛋白合成的影响。为明确atf4在西农萨能奶山羊不同组织的表达差异,采集西农萨能奶山羊不同泌乳时期乳腺组织,克隆得到atf4基因的CDS区并进行生物信息学分析及组织表达谱分析。结果表明,克隆得到奶山羊atf4基因CDS区,全长为1059 bp,其编码352个氨基酸,蛋白分子量为38.54524 ku,理论等电点为4.61,有35个丝氨酸磷酸化位点,为无跨膜结构的酸性蛋白质;西农萨能奶山羊atf4蛋白的二级结构中α-螺旋、延伸链、无规则卷曲、β-转角分别为39.77%、7.10%、51.14%和1.99%;atf4与CEBPB、CEBPG、atf3、FOSL2、atf1、DDIT3、TRIB3、BTRC、CREB1、DISC 10个蛋白存在相互作用,与绵羊和牛的亲缘关系最近,同源性分别为97.45%和91.48%。组织表达谱分析结果表明,atf4基因的表达量在瘤胃组织中最高,其次为肌肉。atf4基因在泌乳前期表达水平最高,在泌乳盛期次之。干扰奶山羊乳腺上皮细胞atf4基因表达,显著下调FASN、FABP3和BLG基因mRNA水平,上调PPARA、PPARG和LALBA基因mRNA水平。上述结果提示,atf4基因可能参与奶山羊乳腺上皮细胞脂质代谢和乳蛋白合成过程。本研究为atf4调控羊奶乳脂代谢和乳蛋白合成的分子机理提供了理论基础。

关键词： atf4 基因克隆乳脂代谢乳蛋白西农萨能奶山羊

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小檗碱通过PERK-atf4通路对高糖诱导的血管平滑肌细胞钙化的改善作用

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中成药 2022年第10期44卷 3325-3328页

作者：段书众于文会张华王景福承德医学院附属医院肾脏内科河北承德067000 承德医学院附属医院药学部河北承德067000

目的基于内质网应激(ERS)蛋白激酶R样内质网激酶(PERK)-激活转录因子4(atf4)通路探讨小檗碱减轻高糖诱导的血管平滑肌细胞(VSMC)钙化的相关机制。方法体外培养大鼠VSMC细胞,分为对照组,高糖组(35 mmol/L葡萄糖),小檗碱低、中、高剂量... 详细信息

目的基于内质网应激(ERS)蛋白激酶R样内质网激酶(PERK)-激活转录因子4(atf4)通路探讨小檗碱减轻高糖诱导的血管平滑肌细胞(VSMC)钙化的相关机制。方法体外培养大鼠VSMC细胞,分为对照组,高糖组(35 mmol/L葡萄糖),小檗碱低、中、高剂量组(35 mmol/L葡萄糖+50、100、200μmol/L小檗碱),小檗碱+pcDNA组(35 mmol/L葡萄糖+200μmol/L小檗碱+转染pcDNA),小檗碱+pcDNA-atf4组(35 mmol/L葡萄糖+200μmol/L小檗碱+转染pcDNA-atf4)。RT-qPCR法检测atf4 mRNA表达,甲基百里香酚蓝比色法检测钙水平,磷酸苯二钠法检测ALP活性,Western blot法检测p-PERK、PERK、atf4、骨桥蛋白(OPN)、Runt相关转录因子2(Runx2)、Osterix蛋白表达。结果与对照组比较,高糖组VSMC细胞钙水平、ALP活性及细胞中p-PERK/PERK、atf4、OPN、Runx2、Osterix蛋白表达升高(Patf4组钙水平、ALP活性及细胞中atf4、OPN、Runx2、Osterix蛋白表达及atf4 mRNA表达均升高(Patf4通路的激活有关。

关键词：小檗碱血管平滑肌细胞钙化高糖内质网应激 PERK atf4

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