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中药新药与临床药理 2024年第10期35卷 1520-1530页

作者：李银萍宣悦廖玮嫣赵倩何芊熊胜涛陈泽屿王萧陈扬广州中医药大学中西医结合基础研究中心广东广州510006 广州中医药大学中药学院广东广州510006 广州中医药大学科技创新中心广东广州510006

目的探讨葛根素减轻阿霉素诱导的心肌细胞毒性的机制。方法将对数生长期的细胞分为正常对照组、模型组、阳性对照卡托普利组(1 mmol·L^(-1))及葛根素低(20 mmol·L^(-1))、中(40 mmol·L^(-1))、高(80 mmol·L^(-1))剂量组。除正常对... 详细信息

目的探讨葛根素减轻阿霉素诱导的心肌细胞毒性的机制。方法将对数生长期的细胞分为正常对照组、模型组、阳性对照卡托普利组(1 mmol·L^(-1))及葛根素低(20 mmol·L^(-1))、中(40 mmol·L^(-1))、高(80 mmol·L^(-1))剂量组。除正常对照组外每组加入阿霉素5 mmol·L^(-1)共同孵育。通过CCK-8法和乳酸脱氢酶(LDH)试剂盒检测细胞活力,ROS探针检测ROS产生水平;HBAD-mcherry-EGFP-LC3腺病毒转染检测自噬流;Western Blot法检测Beclin-1、LC3、p62、p-AMPKα、AMPKα蛋白表达水平;溶酶体探针检测溶酶体功能;免疫荧光检测酸性鞘磷脂酶(asmase)和溶酶体相关膜蛋白1(LAMP1)相对荧光强度和共定位程度;分子对接分析预测葛根素与asmase的结合能力。基因富集分析揭示差异表达基因。结果与正常对照组比较,模型组细胞活力降低(Pasmase的荧光强度升高(Pasmase与LAMP1的免疫荧光共定位现象增加(Pasmase荧光强度降低(Pasmase与LAMP1的免疫荧光共定位现象减少(Pasmase分子对接分析结合能是-8.6 kcal·mol^(-1)。基因富集分析显示阿霉素诱导的心脏毒性模型差异基因与细胞凋亡、自噬和溶酶体功能有关。结论葛根素可以通过AMPK/asmase调控自噬,恢复自噬通量,减轻阿霉素诱导的心肌细胞毒性,保护心肌细胞。

关键词：葛根素 asmase 阿霉素心脏毒性自噬大鼠心肌细胞(H9c2)

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扇贝多肽调节asmase/JNK/COX-2通路抑制UVA诱导的HaCaT细胞凋亡

扇贝多肽调节ASMase/JNK/COX-2通路抑制UVA诱导的HaCaT细胞凋亡

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作者：邢雁霞青岛大学

学位级别：硕士

目的复制UVA诱导的HaCaT角质形成细胞的凋亡模型,从酸性鞘磷脂酶(acidsphingomyelinase,asmase)、c-Jun氨基末端激酶(c-Jun NH-terminal kinase,JNK)和环氧合酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)的角度,研究扇贝多肽(Polypeptide fromChlamys farreri,PCF)抑制UVA引起的HaCaT细胞凋亡的分子机制。方法复制8J·cm UVA照射HaCaT细胞后的最佳凋亡模型,根据实验设计分为:对照组、UVA模型组、阳性对照组(5.68 mmol·L维生素C,检测细胞凋亡时应用该组)、药物组(5.68 mmol·L PCF、2.84 mmol·LIPCF、1.42 mmol·LPCF)、抑制剂组(25μmol·LDesipramine、20μmol·L SP600125、1μmol·L celecoxib)。琼脂糖凝胶电泳分析PCF、asmase抑制剂(Desipramine)、JNK抑制剂(SP600125)及COX-2特异性抑制剂(celecoxib)对细胞凋亡的影响;Hochest 33258荧光染色观察UVA引起的细胞凋亡形态学改变及PCF对凋亡的影响;应用RT-PCR和免疫荧光染色检测asmase的表达;蛋白质印迹法检测asmase、JNK、磷酸化JNK蛋白的表达;Perfect Real Time PCR检测c-jun mRNA的表达;RT-PCR结合蛋白质印迹法检测COX-2的表达。结果1.42～5.68 mmol·L剂量范围内的PCF可明显抑制UVA引起的HaCaT细胞凋亡(P＜0.05),对UVA引起的核固缩等细胞凋亡形态学改变有显著抑制作用;预先加入Desipramine、SP600125和celecoxib可明显抑制UVA诱导的HaCaT细胞DNA Ladder的形成;1.42～5.68 mmol·L(-1)剂量范围内的PCF可剂量依赖性抑制UVA引起的asmase、c-jun和COX-2的表达以及JNK的活化(P＜0.05,P＜0.01)。结论PCF可抑制8J·cm UVA诱导的HaCaT细胞凋亡,其作用机理与抑制UVA诱导的asmase---JNK/c-jun---COX-2通路的激活有关。

关键词：扇贝多肽(PCF) 紫外线 asmase JNK COX-2

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Imipramine对小鼠急性肺损伤肺泡上皮屏障功能保护作用的研究

Imipramine对小鼠急性肺损伤肺泡上皮屏障功能保护作用的研究

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作者：毕继蕊安徽医科大学

学位级别：硕士

目的急性肺损伤(Acute Lung Injury,ALI)/急性呼吸窘迫综合症(Acute Respiratory Distress Syndrome,ARDS)均是呼吸内科常见的危重疾患,且具有较高的病死率。目前,临床上仍缺乏有效的治疗措施。在ALI发生发展中最显著的病理变化是弥漫... 详细信息

目的急性肺损伤(Acute Lung Injury,ALI)/急性呼吸窘迫综合症(Acute Respiratory Distress Syndrome,ARDS)均是呼吸内科常见的危重疾患,且具有较高的病死率。目前,临床上仍缺乏有效的治疗措施。在ALI发生发展中最显著的病理变化是弥漫性肺泡上皮细胞损伤,因此,增强肺泡上皮细胞屏障功能可成为治疗ALI一个靶点。Imipramine是常见的三环类抗抑郁药,也是动物实验中常用的酸性鞘磷脂酶(Acid Sphingomyelinase,asmase)生物活性抑制剂,其具有抗炎、抗凋亡的作用。本文主要探讨imipramine对脂多糖(LPS)诱导的小鼠ALI肺泡上皮屏障功能是否有保护作用,并探讨其可能机制。方法将SPF级雄性Balb/c小鼠随机分为4组,即正常对照组、Imipramine组、LPS组、LPS+Imipramine组。采用LPS(20mg/kg)腹腔注射建立小鼠ALI模型,并在腹腔注射LPS前30分钟给予imipramine(25mg/kg)干预,处死前10 min,给予尾静脉注射FITC-FD4,12 h后麻醉下放血处死小鼠,随后取出支气管肺泡灌洗液(BALF)及肺组织。常规HE染色观察肺组织病理变化及病理学评分;肺组织湿/干比(W/D)和BALF/血清FD4比值的测定分别评估肺水肿和肺泡上皮细胞通透性;采用real-time PCR、Western blot和免疫组织化学方法检测不同组紧密连接蛋白Occludin、Claudin-4和ZO-1的表达情况;免疫荧光法检测每组asmase的生物活性。数据分析采用SPSS 16.0软件,多组间的均数比较采用单因素方差分析,组间两两比较采用LSD-t检验。结果腹腔注射LPS诱导小鼠ALI,模型简单、稳定且均匀,肺组织病理学变化符合ALI病理改变。正常对照组和Imipramine组小鼠肺组织病理学无明显变化,LPS+Imipramine组肺组织病理学评分小于LPS组,差异具有统计学意义(Pasmase活性结果显示,LPS+Imipramine组较LPS组相比,asmase活性降低,差异具有统计学意义(Pasmase的活性,进而减少神经酰胺的生成。结论通过腹腔注射LPS建立小鼠ALI在ALI动物模型中值得推广;Imipramine可改善小鼠ALI病理变化,降低肺水肿程度;Imipramine可能通过抑制应激状态下asmase的活性,减少神经酰胺的生成,进而改善肺泡上皮细胞紧密连接蛋白的表达以增强肺泡上皮细胞的屏障功能,最终保护LPS诱导的小鼠ALI。

关键词： imipramine 紧密连接蛋白脂多糖急性肺损伤 asmase

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