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基于asl、Aspscrl基因探究紫貂（Martes zibellina）对高血糖的适应机制

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基于Asl、Aspscrl基因探究紫貂（Martes zibellina）对高血糖的适...

作者：刘召曲阜师范大学

学位级别：硕士

紫貂(Martes zibellina)广泛分布于北纬50°以北的针叶林和针阔混交林中,在中国仅新疆阿尔泰和东北长白山等北部地区存在。由于捕杀等人类活动,导致野生紫貂数量稀少,于1989年被中国列为国家一级重点保护野生动物。目前对紫貂的研究包... 详细信息

紫貂(Martes zibellina)广泛分布于北纬50°以北的针叶林和针阔混交林中,在中国仅新疆阿尔泰和东北长白山等北部地区存在。由于捕杀等人类活动,导致野生紫貂数量稀少,于1989年被中国列为国家一级重点保护野生动物。目前对紫貂的研究包括形态、生境、食性、繁育等方面。经研究,我们发现紫貂血液生化学的特点是血糖值较高,其空腹血糖浓度为10.8±0.95 mmol/L,显著高于人和其它食肉动物(p基因进行选择压力分析,结果在紫貂中发现Aspscr1、asl、Mib1属于正选择基因,随后根据基因功能域区间和蛋白质三维结构预测的整体结果,挑选asl、Aspscr1基因分别构建突变前后表达载体,借助体外实验的方法来探究紫貂对高血糖的适应,研究主要结果如下:1.借助PAML软件包中的枝位点模型对筛选所得与高血糖适应相关的基因进行选择压力分析,结果显示紫貂asl基因在第109、110、119和328号位点存在基因突变,分别是K37A、M40R和S110A的非同义替换;Aspscr1基因在第991和992号位点存在基因突变,发生H331C的非同义替换;Mib1基因在第964、965号位点发生A322N的非同义突变,并且重测序结果表明上述突变在紫貂中广泛存在,并非假阳性结果。asl、Aspscr1和Mib1基因作为紫貂正选择基因,提示紫貂在进化的过程中发生了对高血糖分子层面的适应。2.为了解功能基因的突变位点在蛋白质中的区域及其可能造成的结构变化,我们利用SWISS-MODEL等软件预测了上述基因的保守结构域和突变前后的蛋白质三维结构,预测结果表明:紫貂asl基因突变位点位于1-180号氨基酸位点的Lyase保守结构域中,Aspscr1基因突变位点位于295-366号氨基酸位点的UBX domain保守结构域中,Mib1基因突变位点并未位于其保守结构域中。蛋白质三维结构显示非同义替换位于asl蛋白不同的螺旋区,对蛋白质的结构有着重要影响,asl蛋白突变前后的结构变化也印证这一点;Aspscr1基因与Mib1基因突变位点同样位于螺旋区,对突变前后蛋白质三维结构预测发现变化微小。紫貂正选择基因突变导致蛋白质结构发生变化,其蛋白结构变化导致其功能可能发生改变,由于Mib1基因突变位点并未位于其保守结构域内,因此后续仅对紫貂asl和Aspscr1特异基因的功能变化进行初步验证。***蛋白参与催化生成NO的唯一前体,作为体内一种自由基分子,NO具有扩张血管,提高胰岛素敏感性等功能;TUG蛋白能捕获细胞内的GLUT4,对葡萄糖吸收具有重要的调节作用。为进一步探究突变对asl(asl)和TUG(Aspscr1)蛋白的影响,我们利用体外实验进行验证,成功构建紫貂型和突变型asl、Aspscr1基因表达载体后,转染HEK-293T细胞提取蛋白质,免疫印迹结果表明突变前后asl蛋白表达量没有明显差异,精氨酸酶偶联实验发现紫貂型asl具有更高的酶活性。对于Aspscr1基因,葡萄糖吸收实验表明TUG蛋白突变前后细胞葡萄糖吸收能力没有明显差异。综上,本文研究结果表明紫貂asl基因突变导致精氨琥珀酸裂解酶活性显著升高,可能导致体内NO生成增多,对于缓解血糖浓度过高带来的危害有重要作用,有助于紫貂更好地适应高血糖表型。

关键词：紫貂(Martes zibellina) asl基因 Aspscr1基因高血糖适应体外实验

瓜氨酸血症患儿ASS1、asl和SLC25A13基因的突变分析

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中华医学遗传学杂志 2014年第3期31卷 268-271页

作者：温鹏强陈占玲王国兵刘晓红陈黎陈淑丽万力生崔冬赏月李成荣广东省深圳市儿童医院儿科研究所 518026 东莞市人民医院内分泌科广东省深圳市儿童医院新生儿科 518026 广东省深圳市儿童医院神经内科 518026 广东省深圳市儿童医院中医科 518026

目的探讨4例瓜氨酸血症患者相关致病基因突变类型。方法提取4例患儿血基因组DNA标本，针对可引起瓜氨酸血症候选基因ASS1、asl、SLC25A13，应用PCR技术扩增包括外显子及其侧翼区在内的DNA序列。扩增产物直接测序，确定基因突变类型。结... 详细信息

目的探讨4例瓜氨酸血症患者相关致病基因突变类型。方法提取4例患儿血基因组DNA标本，针对可引起瓜氨酸血症候选基因ASS1、asl、SLC25A13，应用PCR技术扩增包括外显子及其侧翼区在内的DNA序列。扩增产物直接测序，确定基因突变类型。结果1例患儿为精氨酸琥珀酸合成酶缺乏症，为ASSl基因C．236C〉T（P．$79F）与C．431C〉G（P．P144R）双重杂合突变；两例患儿为精氨酰琥珀酸尿症，分别为asl基因C．434A〉G（P．D145G）与C．1366C〉T（P．R456W），C．331C〉T（P．R111W）与IVS8＋2insT双重杂合突变；另一例1岁患儿发现携带有SLC25A13基因85ldel4杂合突变，诊断为成年型瓜氨酸血症Ⅱ型。结论通过相关致病基因分析，准确地确定了4例患儿的疾病类型。

关键词：瓜氨酸血症精氨酸琥珀酸合成酶缺乏症精氨酰琥珀酸尿症 ASS1基因 asl基因 SLC25A13基因成年型瓜氨酸血症Ⅱ型遗传代谢病

六例瓜氨酸血症患儿的ASS1、asl和SLC25A13基因突变分析

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中华医学遗传学杂志 2017年第5期34卷 676-679页

作者：林壹明余科李鹿丰郑珍珠林卫华傅清流福建省泉州市妇幼保健院·儿童医院新生儿疾病筛查分中心 362000 博圣生物技术有限公司杭州310007

目的了解6例瓜氨酸血症患儿相关致病基因突变情况。方法应用MassArray技术结合Sanger测序法对6例瓜氨酸血症患儿ASS1、asl和SLC25A13基因进行突变分析，寻找可能的致病突变位点。结果6例瓜氨酸血症患儿中，1例患儿检测到asl基因C．1311T... 详细信息

目的了解6例瓜氨酸血症患儿相关致病基因突变情况。方法应用MassArray技术结合Sanger测序法对6例瓜氨酸血症患儿ASS1、asl和SLC25A13基因进行突变分析，寻找可能的致病突变位点。结果6例瓜氨酸血症患儿中，1例患儿检测到asl基因C．1311T〉G（p．Y437＊）纯合突变，确诊为精氨酰琥珀酸尿症；其余5例患儿分别检测到SLC25A13基因c-851—854delGTAT纯合突变、c．851—854delGTAT和IVS6＋5G〉A复合杂合突变、c．851—854delGTAT和IVS16ins3Kb复合杂合突变、c．851—854delGTAT和IVS6—11A〉G复合杂合突变、C．851—854delGTAT和c．1638—1660dup23复合杂合突变，确诊为citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症。其中，asl基因c．1311T〉G在中国人群尚未见报道，SLC25A13基因IVS6-11A〉G突变为未报道过的新突变，HSF软件预测结果显示该变异很可能导致剪接异常。结论通过相关致病基因分析，从基因水平上证实了6例瓜氨酸患儿的诊断，发现1个新的突变位点，丰富了瓜氨酸血症致病基因的突变谱。

关键词：瓜氨酸血症基因突变 ASS1基因 asl基因 SLC25A13基因

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精氨酰琥珀酸尿症导致新生儿死亡1例报告

临床儿科杂志 2014年第12期32卷 1112-1115页

作者：丁圆马艳艳吴桐菲李溪远刘玉鹏王峤杨艳玲北京大学第一医院儿科北京100034 中国人民解放军总医院北京100853 首都医科大学右安门临床检验中心北京100069

目的报道1例早发型精氨酰琥珀酸尿症病例。方法女性患儿,于出生第2天发病,入院后经临床及实验室检查、基因检测获得诊断。结果患儿血氨显著增高,肝功能异常,伴代谢性酸中毒,血钾、血钙降低。血液瓜氨酸显著增高(1 098.12μmol/L)、精氨... 详细信息

目的报道1例早发型精氨酰琥珀酸尿症病例。方法女性患儿,于出生第2天发病,入院后经临床及实验室检查、基因检测获得诊断。结果患儿血氨显著增高,肝功能异常,伴代谢性酸中毒,血钾、血钙降低。血液瓜氨酸显著增高(1 098.12μmol/L)、精氨酸降低,尿乳清酸、尿嘧啶、精氨酰琥珀酸显著增高。经精氨酸支持、低蛋白饮食治疗无效,病情进行性加重,于生后23 d死亡。基因分析证实精氨酰琥珀酸裂解酶asl基因存在c.544C>T(p.R182X)和c.706C>T(p.R236W)复合杂合突变,父母各携带1个杂合突变。结论此例为国内首次报道的早发型精氨酰琥珀酸尿症,死亡后获得确诊。精氨酰琥珀酸尿症是严重的遗传代谢疾病,临床诊断困难,生化特点为血瓜氨酸及尿精氨酰琥珀酸显著增高,asl基因检测是诊断的关键。

关键词：精氨酰琥珀酸尿症精氨酰琥珀酸裂解酶 asl基因新生儿

一个早发型精氨酰琥珀酸尿症家系的基因变异分析

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中华医学遗传学杂志 2019年第9期36卷 926-929页

作者：李薇李海浪南京明基医院儿科南京医科大学附属明基医院210019

目的探讨1例新生儿精氨酰琥珀酸尿症(argininosuccinic aciduria,ASA)患儿的临床表现及遗传学病因.方法患儿以嗜睡、拒乳为首发症状,随后出现肌阵挛、尿潴留、不规则呼吸、阵发性室性心动过速等,并于出生后75 h死亡.实验室检查提示其血... 详细信息

目的探讨1例新生儿精氨酰琥珀酸尿症(argininosuccinic aciduria,ASA)患儿的临床表现及遗传学病因.方法患儿以嗜睡、拒乳为首发症状,随后出现肌阵挛、尿潴留、不规则呼吸、阵发性室性心动过速等,并于出生后75 h死亡.实验室检查提示其血氨高达1249.8μmol/L.提取患儿及父母、姐姐的外周血DNA,进行核心家系全外显子分析,并对文献进行回顾.结果全外显子分析显示,患儿精氨酰琥珀酸裂解酶(argininosuccinate lyase,asl)基因存在c.425(exon 5)_c.426(exon 5)insAGCTCCCAGCT(***142Thrfs?37)以及c.626(exon 8)delT(***209Argfs?42)复合杂合变异,其表型正常的父母及姐姐均携带杂合变异.结论患儿为asl基因变异所致的ASA.该病以高氨血症起病,病死率高,临床诊断困难,asl基因检测是确诊的关键.

关键词：精氨酸琥珀酸尿症 asl基因高氨血症新生儿

两例精氨酰琥珀酸尿症患儿的临床及基因变异分析

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中华医学遗传学杂志 2019年第5期36卷 443-446页

作者：程威孙云王彦云马定远蒋涛南京医科大学附属妇产医院(南京市妇幼保健院)遗传医学中心 210004

目的分析两例疑似精氨酰琥珀酸尿症患儿的临床和基因变异特点.方法应用基于高通量测序技术的基因包进行诊断.结果例1的串联质谱筛查结果瓜氨酸偏高(87.37~156.10 μmol/L),无特异性临床症状,检测到asl基因第6外显子c.467C>T变异(***1... 详细信息

目的分析两例疑似精氨酰琥珀酸尿症患儿的临床和基因变异特点.方法应用基于高通量测序技术的基因包进行诊断.结果例1的串联质谱筛查结果瓜氨酸偏高(87.37~156.10 μmol/L),无特异性临床症状,检测到asl基因第6外显子c.467C>T变异(***156Leu)和第7外显子c.556 C>T(***186Trp)复合杂合变异,其父亲携带c.556C>T杂合变异,母亲携带c.467C>T杂合变异;c.467C>T变异为未报道过的新变异,软件预测其为致病性变异.例2表现为智力低下,有两例因“高氨血症”患儿死亡家族史,检测到asl基因第3外显子c.281G>T(***94Leu)和内含子c.208-15T>A复合杂合变异,其父亲携带c.281G>T杂合变异,母亲携带c.208-15T>A杂合变异,均为未报道过的新变异.结论 asl基因变异为两例患儿的遗传学病因,新变异的检出丰富了asl基因变异谱.

关键词：精氨酰琥珀酸尿症 asl基因串联质谱基因包