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A BRD4 PROTAC nanodrug for glioma therapy via the intervention of tumor cells proliferation,apoptosis and M2 macrophages polarization

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Acta Pharmaceutica Sinica B 2022年第6期12卷 2658-2671页

作者： Tingting Yang Yuzhu Hu Junming Miao Jing Chen Jiagang Liu Yongzhong Cheng Xiang Gao Department of Neurosurgery and Institute of Neurosurgery State Key Laboratory of Biotherapy and Cancer CenterWest China HospitalWest China Medical SchoolSichuan University and Collaborative Innovation Center for BiotherapyChengdu 610041China Department of Medical Oncology State Key Laboratory of Biotherapy and Cancer CenterWest China HospitalWest China Medical SchoolSichuan University and Collaborative Innovation Center for BiotherapyChengdu 610041China

Glioma is a primary aggressive brain tumor with high recurrence rate.The poor efficiency of chemotherapeutic drugs crossing the blood-brain barrier(BBB) is well-known as one of the main challenges for anti-glioma therapy.Moreover,massive infiltrated tumor-associated macrophages(TAMs) in glioma further thwart the drug efficacy.Herein,a therapeutic nanosystem(SPP-arv-825) is constructed by incorporating the BRD4-degrading proteolytic targeting chimera(PROTAC) arv-825 into the complex micelle(SPP) composed of substance P(SP) peptide-modified poly(ethylene glycol)-poly(D,L-lactic acid)(SP-PEG-PDLL A) and methoxy poly(ethylene glycol)-poly(D,L-lac tic acid)(mPEG-PDLL A,PP),which could penetrate BBB and target brain tumor.Subsequently,released drug engenders antitumor effect via attenuating cells proliferation,inducing cells apoptosis and suppressing M2 macrophages polarization through the inhibition of IRF4 promoter transcription and phosphorylation of STAT6,STAT3 and AKT.Taken together,our work demonstrates the versatile role and therapeutic efficacy of SPP-arv-825 micelle against glioma,which may provide a novel strategy for glioma therapy in future.

关键词： Glioma BRD4 arv-825 Micelle M2 macrophage

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BRD4蛋白降解药物基于靶向递送系统抗胶质瘤研究

BRD4蛋白降解药物基于靶向递送系统抗胶质瘤研究

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作者：阳婷婷四川大学

学位级别：硕士

背景:胶质瘤是颅内最常见的原发性肿瘤,侵袭性强,复发率高,肿瘤呈浸润生长,与周围组织边界模糊,手术难以完全切除。所以化疗是胶质瘤治疗中非常重要的辅助疗法,但血脑屏障(Blood-brian barrier,BBB)的存在严重阻碍了化疗药物达到肿瘤部... 详细信息

背景:胶质瘤是颅内最常见的原发性肿瘤,侵袭性强,复发率高,肿瘤呈浸润生长,与周围组织边界模糊,手术难以完全切除。所以化疗是胶质瘤治疗中非常重要的辅助疗法,但血脑屏障(Blood-brian barrier,BBB)的存在严重阻碍了化疗药物达到肿瘤部位发挥疗效,同时胶质瘤可通过募集小胶质细胞和外周巨噬细胞并诱导其M2型极化来促进自身的生长,转移和侵袭并对化疗药物产生耐药性。因此,提高药物的传递效率和寻找新的治疗靶点是胶质瘤化疗研究的重点。近年,许多研究表明溴结构域蛋白4(Bromodomain-containing protein 4,BRD4)与肿瘤的发生,侵袭和转移有关,已成为各种肿瘤治疗的新靶点。此外,有研究显示BRD4与免疫细胞浸润有关,可作为一种免疫调节剂参与巨噬细胞炎症反应和激活肿瘤相关巨噬细胞,而有关BRD4抑制剂调控巨噬细胞极化的报道极少。arv-825是一种基于蛋白降解靶向嵌合体(Proteolytic targeting chimera,PROTAC)技术的BRD4降解剂,可实现BRD4的快速有效降解,在多种肿瘤中都呈现出一定的抗癌活性,但其分子量大,水溶性低,渗透性差等问题限制了其临床应用。本研究基于靶向纳米递送系统,设计了一种装载arv-825的靶向纳米胶束,旨在为胶质瘤治疗提供新途径。方法:首先合成了甲氧基聚乙二醇-聚乳酸(m PEG-PLA,PP)和神经肽P物质(Substance P,SP)多肽(Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-CONH)修饰的聚乙二醇-聚乳酸(SP-PEG-PLA,SPP),并通过薄膜分散法制备了载药胶束SP-PEG-PLA/m PEG-PLA/arv-825(SPP-arv-825)。然后通过激光粒度分析仪和透射电子显微镜分别对其粒径及粒径分布,电位和微观形态进行考察。运用MTT实验,克隆形成实验和流式细胞术检测SPP-arv-825对胶质瘤细胞增殖,周期和凋亡的影响。通过蛋白质免疫印迹(Western blot,WB)实验分析SPP-arv-825对BRD4蛋白和周期与凋亡相关蛋白表达的作用。构建小鼠胶质瘤皮下模型和原位模型考察SPP-arv-825对肿瘤生长的作用,对肿瘤组织进行Ki67和CD31免疫组化染色分析SPP-arv-825对肿瘤组织中细胞增殖和血管生成的影响。同时运用流式细胞术检测arv-825对肿瘤组织中巨噬细胞的影响。在体外提取小鼠腹腔巨噬细胞(Peritoneal macrophages,PM)和骨髓来源巨噬细胞(Bone marrow-derived macrophages,BMDM),采用CCK8实验和Western Blot实验检测arv-825对巨噬细胞的毒性作用和巨噬细胞中BRD4表达的影响,以便确定后续实验所用药物的浓度。进一步考察arv-825对IL4诱导的BMDM细胞M2型极化的影响,包括流式细胞术检测F4/80和CD206标记的M2型巨噬细胞变化;RNA-seq分析巨噬细胞M2型极化相关基因的变化;RT-q PCR和Western Blot实验分别检测M2型巨噬细胞表型相关基因在转录水平的变化和蛋白表达水平的变化。通过TIMER数据库分析BRD4表达、胶质瘤中巨噬细胞浸润与预后相关性。进一步采用多重荧光免疫组化的方法观察人胶质瘤组织巨噬细胞中BRD4的表达,并运用双荧光素酶报告基因实验检测在巨噬细胞中BRD4与干扰素调节因子4(Interferon regulatory factor 4,IRF4)转录活性的关系。最后,对胶质瘤皮下模型中各组小鼠的主要器官和血清分别进行苏木精-伊红(Hematoxylin-eosin,HE)染色和血生化实验评估SPP-arv-825的安全性。结果:通过粒度仪测得SPP-arv-825平均粒径为26.31±0.68 nm,粒径分布系数为0.157±0.03,电位为-13.34±8.01 m V。透射电镜图片显示SPP-arv-825呈分布均匀,无粘连的球形。MTT和克隆形成实验结果显示arv-825可抑制胶质瘤细胞增殖和克隆形成,且SPP-arv-825的抑制作用更强。周期和凋亡的流式检测结果显示SPP-arv-825可有效阻滞肿瘤细胞周期和诱导细胞凋亡。同时Western Blot实验结果表明SPP-arv-825可降低胶质瘤细胞中BRD4的表达,并下调周期蛋白cyclin D1,CDK2和上调凋亡蛋白Cleaved caspase 3的表达。小鼠胶质瘤皮下模型和原位模型结果显示,与其他组相比(NS,PP,arv-825,PP-arv-825),SPP-arv-825对肿瘤生长的抑制作用更强,同时免疫组化实验结果显示SPP-arv-825组中Ki67阳性细胞和CD31阳性血管数明显减少,表明SPP-arv-825可显著抑制肿瘤细胞的增殖和血管生成

关键词： BRD4 胶质瘤 arv-825 纳米递送系统巨噬细胞

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