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MiR-378b对酒精性肝病脂质代谢的影响

MiR-378b对酒精性肝病脂质代谢的影响

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作者：王迎朝桂林医学院

学位级别：硕士

目的:在世界范围内,酒精性肝病(Alcoholic Liver Disease,ALD)是疾病发病和死亡的主要原因之一,但是ALD的发病机制尚待研究。最近的研究强调了mi RNA在调节肝脏脂质代谢中的作用。然而,目前有关mi R-378b在肝脂代谢中的生物学功能的信... 详细信息

目的:在世界范围内,酒精性肝病(Alcoholic Liver Disease,ALD)是疾病发病和死亡的主要原因之一,但是ALD的发病机制尚待研究。最近的研究强调了mi RNA在调节肝脏脂质代谢中的作用。然而,目前有关mi R-378b在肝脂代谢中的生物学功能的信息有限。本研究的目的旨在阐明mi R-378b在酒精诱导的肝脏脂堆积中的作用及其潜在机制。方法:本实验采用200 m M乙醇诱导L-02细胞48 h建立酒精肝细胞模型后,使用Q-PCR检测L-02细胞模型中mi R-378b的表达。为了进一步探究mi R-378b是否参与调节酒精所致肝脂质蓄积,采用生物信息学方法预测mi R-378b的靶基因,并通过双荧光素酶报告基因实验和western blot验证。Mi R-378b mimics和mi R-378binhibitor通过电穿孔法转入L-02细胞,转染12 h后换成含200 m M乙醇的培养基培养48 h,采用试剂盒检测细胞中甘油三酯和胆固醇水平。C57BL/6J小鼠喂食含有5%(w/v)乙醇的Lieber-De Carli液体饮食4周来建立酒精性肝小鼠模型。Q-PCR检测小鼠肝脏中mi R-378b的表达。将过表达和沉默mi R-378b腺相关病毒载体通过尾静脉注入小鼠体内来构建体内过表达和沉默mi R-378b小鼠模型。H&E染色法来确定小鼠肝组织病变程度和脂质累积情况;采用商业试剂盒和全自动生化分析仪检测小鼠血清和肝脏中胆固醇和甘油三脂水平;采用PCR和western blot检测L-02细胞和小鼠肝脏中脂质代谢中相关因子的表达水平。结果:结果表明乙醇诱导L-02细胞中mi R-378b高表达,生物信息学及双荧光素酶报告基因结果表明Ca MKK2是mi R-378b的直接靶标。并且转染mi R-378b mimics后,L-02细胞中mi R-378b表达增高,TG、TC累积增多,而转染mi R-378b inhibitor质粒部分逆转了酒精对L-02细胞的诱导作用。小鼠体内过表达mi R-378b后,小鼠肝脏中mi R-378b表达升高,小鼠血清和肝脏中TG、TC水平升高,小鼠肝脏病理学损伤进一步加重,而体内低表达mi R-378b部分逆转了酒精对小鼠的诱导作用。不管是在L-02还是在小鼠肝脏中,mi R-378b都能够影响脂质代谢相关途径传导,过表达mi R-378b会使Ca MKK2、p-ampk/ampk、CPT1α、PPARα蛋白表达水平显著降低,p-ACC/ACC、SREBP1c、FASN蛋白表达水平显著升高。而沉默mi R-378b部分逆转了乙醇对小鼠肝脏脂质代谢相关信号通路的影响。结论:在乙醇诱导的L-02细胞和C57BL/6J小鼠酒精性肝病模型中,mi R-378b可以通过靶向Ca MKK2来调节肝脏脂质代谢,可能成为ALD治疗的潜在靶点。

关键词： miR-378b 酒精性肝脂肪变性 CaMKK2 脂质代谢 ampk级联

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