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中国中药杂志 2018年第12期43卷 2586-2592页

作者：郝梦娇党院霞周欣欣王春怡高英李卫民广州中医药大学中医药数理工程研究院广东广州510006 广州中医药大学中药学院广东广州510006

探讨黄芪散治疗饮食诱导的高脂血症大鼠的作用机制。将40只雄性SD大鼠随机分为正常组,模型组,黄芪散低,高剂量组（1,2 g·kg-1）,阳性立普妥组（2 mg·kg-1）。正常组饲以基础饲料,其他组饲以高脂饲料。造模8周后,灌胃相应药物13周,检... 详细信息

探讨黄芪散治疗饮食诱导的高脂血症大鼠的作用机制。将40只雄性SD大鼠随机分为正常组,模型组,黄芪散低,高剂量组（1,2 g·kg-1）,阳性立普妥组（2 mg·kg-1）。正常组饲以基础饲料,其他组饲以高脂饲料。造模8周后,灌胃相应药物13周,检测各组大鼠血清中空腹血糖（FPG）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）及低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的含量;苏木素-伊红（HE）染色观察各组大鼠肝脏及骨骼肌病理变化;Real-time PCR和Western blot法检测肝脏和骨骼肌中ampK信号通路相关分子（ampK,ACC,CPT1A,SREBP2,HMGCR）的mRNA和蛋白表达水平。结果显示,模型组大鼠FPG,TC,TG,LDL-C的含量最高,肝脏和骨骼肌病理损害最明显。黄芪散和立普妥给药后,血糖血脂显著下降,肝脏和骨骼肌的损伤有明显改善,除SREBF2和HMGCR的mRNA和蛋白表达降低,其他ampK信号通路相关mRNA和蛋白表达量显著增加,且黄芪散作用效果优于立普妥。结果表明,黄芪散可能通过调控ampK信号通路,增加脂肪酸氧化,抑制胆固醇合成来改善高脂血症。

关键词：黄芪散高脂血症 amp蛋白激酶信号通路乙酰辅酶A羧化酶 HMG-CoA还原酶

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黄芪散通过调节脂质代谢改善高脂血症的机制研究

黄芪散通过调节脂质代谢改善高脂血症的机制研究

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作者：郝梦娇广州中医药大学

学位级别：硕士

高脂血症(Hyperlipidemia)指血液中血脂水平异常升高,是目前常见的代谢疾病。高脂血症患者大多伴有“中心性肥胖”,且异位脂肪堆积严重。这种疾病通常无明显症状,常常被人忽略。随着生活水平的提高,高脂血症的发病率越来越高,且日趋低... 详细信息

高脂血症(Hyperlipidemia)指血液中血脂水平异常升高,是目前常见的代谢疾病。高脂血症患者大多伴有“中心性肥胖”,且异位脂肪堆积严重。这种疾病通常无明显症状,常常被人忽略。随着生活水平的提高,高脂血症的发病率越来越高,且日趋低龄化。高脂血症疾病往往与肥胖、2型糖尿病、心脏病、痴呆、心肌梗塞、中风睡眠呼吸暂停和动脉粥样硬化等高死亡率的疾病相关,是目前人类迫切需要解决的健康问题。与含有大脂滴、线粒体少的白色脂肪细胞相比,棕色脂肪细胞中脂滴小,线粒体含量高,并存在解偶联蛋白1(UCP1)。UCP1为棕色脂肪(BAT)提供了从储存的脂肪酸中产生热量的能力。在过去的十年里,BAT已经成为一个热门的研究领域,其活性与体重指数和体脂质量呈负相关,对能量消耗和脂蛋白代谢起着重要作用。对小鼠的研究表明,BAT激活导致细胞内甘油三酯分解,产生氧化、解偶联呼吸和产热,减少白色脂肪(WAT)的堆积。目前研究发现,WAT可以在寒冷或药物的刺激下,出现棕色脂肪样作用,功能从储存能量变为消耗能量,即白色脂肪棕色化。amp激活的蛋白激酶(ampK)在能量平衡调节中起主要作用。ampK被激活后可增加能量消耗。ampK信号通路是一条调节能量稳态的经典途径,它通过将激素和代谢物等外周信号与神经元网络结合起来来调节能量平衡。目前研究证实,ampK通过调节交感神经系统和葡萄糖稳态,在下丘脑和后脑中参与摄食、棕色脂肪组织的产热和白色脂肪组织的棕色化。ampK参与白色脂肪细胞的棕色化的机制尚不清楚。黄芪散方中黄芪、葛根、桑白皮按1:2:1组成,本课题组前期研究表明黄芪散具有降脂、减肥,并有良好的调节脂代谢紊乱作用,但其降脂平衡全身能量的作用机制尚未阐明。本研究工作如下:目的:本实验建立饮食诱导的高脂血症大鼠,研究黄芪散给药后对棕色脂肪和白色脂肪(皮下脂肪、附睾脂肪)中产热耗能相关基因和蛋白表达的影响;以及对肝脏和骨骼肌中脂肪酸氧化的关键途径即amp依赖的蛋白激酶(ampK)/乙酰辅酶A羧化酶(ACC)/肉碱脂酰转移酶Ⅰ(CPT1)信号通路及合成胆固醇的关键靶点即固醇调节元件结合蛋白(SREBP2)、HMG-Co A还原酶(HMGCR)的影响,从而探讨黄芪散改善高脂血症的作用机制,为黄芪散的临床用药提供依据。此外,初探“棕色化”和“ampK”之间的联系,为后续研究白色棕色化作用机制提供思路。方法:1.黄芪散对高脂血症大鼠的治疗作用本实验建立纯高脂饲料饮食诱导的高脂血症大鼠,将50只雄性SD大鼠,适应性饲养1周后,随机分成5个组,每组10只,分别为正常组(SD)、高脂饲料模型组(HFD)、黄芪散低剂量组(HQS-L;1g·kg)、黄芪散高剂量组(HQS-H;2g·kg)、阳性立普妥组(Lipitor;2 mg·kg)。在整个饲养过程中,正常组饲喂正常饲料,其他组饲喂高脂饲料。造模9周后,给药13周后观察研究黄芪散给药后对高脂血症大鼠的体重变化、lee’s指数、糖脂代谢水平、葡萄糖耐受量、肝脏和骨骼肌损伤程度、肝脂肪变性、棕色脂肪、附睾脂肪及皮下脂肪的病理形态等的影响,从而探讨黄芪散对高脂血症大鼠的治疗作用。2.黄芪散对高脂血症大鼠棕色脂肪及白色脂肪棕色化的影响研究黄芪散给药后,观察棕色脂肪超微病理中产热场所线粒体和脂滴的变化;采用Q-PCR法测定黄芪散对棕色脂肪、皮下脂肪及白色脂肪中棕色脂肪标志基因UCP1、Prdm16、CD137、TBX1,产热基因PGC1α、PGC1β,脂肪酸氧化相关基因CPT1a、PPARα,线粒体合成基因Tfam、NRF1、NRF2 m RNA的影响;采用免疫组化测定棕色脂肪和皮下脂肪中UCP1的蛋白表达;采用蛋白免疫印迹(WB)法测定黄芪散对棕色脂肪、皮下脂肪及白色脂肪中棕色标志蛋白UCP1、Prdm16,线粒体合成蛋白ATP5A,从而探讨黄芪散通过激活棕色脂肪及白色脂肪棕色化改善高脂血症的作用机制。3.黄芪散对3T3-L1脂肪细胞棕色化作用的影响在体外实验,以3T3-L1前脂肪细胞为研究对象,采用CCK法测定黄芪散对3T3-L1脂肪细胞的增殖活性,确定后期实验黄芪散给药浓度;采用经典方法诱导分化3T3-L1脂肪细胞为成熟脂肪细胞(白色脂肪细胞);后续黄芪散分别在诱导后给药48h和诱导过程全程给药实验;采用Q-PCR法测定黄芪散对成熟脂肪细胞中棕色脂肪标志基因UCP1,米色脂肪标志基因CD137、TBX1,产热基因PGC1α、PGC1β,脂肪酸氧化相关基因CPT1a、PPARα,线粒体合成基因Tfam、NRF1、NRF2 m RNA的影响;采用蛋白免疫印迹(WB)法测定成熟脂肪细胞中UCP1的蛋白表达,从而探讨黄芪散白色脂肪棕色化的作用靶点,以及黄芪散改善脂质代谢的分子机制。4.黄芪散对高脂血症大鼠amp蛋白激酶信号通路的影响研究黄芪散给药后,对脂肪酸氧化的关键途径即amp依赖的蛋白激酶(ampK)/乙酰辅酶A羧化酶(ACC)/肉碱

关键词：黄芪散高脂血症棕色脂肪白色脂肪棕色化 amp蛋白激酶信号通路

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