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alkbh3 is dispensable in maintaining hematopoietic stem cells but forced alkbh3 rectified the differentiation skewing of aged hematopoietic stem cells

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Blood Science 2020年第4期2卷 137-143页

作者： Hanqing He Yuqian Wang Jianwei Wang School of Pharmaceutical Sciences Tsinghua UniversityBeijing 100084China Beijing Advanced Innovation Center for Structural Biology Tsinghua UniversityBeijing 100084China

alkbh3,a demethylase responsible for demethylating N1-methyladenosine(m^(1)A)in mRNA and N1-methyldeoxyadenosine in single-stranded DNA,plays an important role in DNA repair and cancer cell ***,its function in hematopoietic stem cells(HSCs)is *** this study,we generated alkbh3 knockout mice and observed that the deletion of alkbh3 does not impair the reconstitution capacity of HSCs in both primary and secondary *** hematopoietic stem and progenitor cells exhibit increased expression of *** alkbh3 rescued the differentiation skewing without affecting the reconstitution capacity of aged *** brief,our study for the first time investigated the functional role of alkbh3 in hematopoietic system,and observed that alkbh3 is dispensable for HSCs maintenance and differentiation,but overexpression of alkbh3 rectified the differentiation skewing of aged HSCs.

关键词： Aging alkbh3 Hematopoietic stem cell

干扰alkbh3基因表达对人前列腺癌LNCaP细胞裸鼠移植瘤生长的抑制作用

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中华实验外科杂志 2014年第12期31卷 2654-2656页

作者：刘秉乾李沛寰李建华王义昆武玉东郑州大学第一附属医院泌尿外科 450052 郑州大学学报编辑部

目的探讨靶向沉默alkbh3基因表达对人前列腺癌LNCaP细胞裸鼠皮下移植瘤生长的影响及其机制.方法建立人前列腺癌LNCaP细胞裸鼠皮下移植瘤模型,瘤体局部注射重组质粒alkbh3-小干扰RNA（siRNA）作为实验组,空质粒载体为对照组,生理盐水... 详细信息

目的探讨靶向沉默alkbh3基因表达对人前列腺癌LNCaP细胞裸鼠皮下移植瘤生长的影响及其机制.方法建立人前列腺癌LNCaP细胞裸鼠皮下移植瘤模型,瘤体局部注射重组质粒alkbh3-小干扰RNA（siRNA）作为实验组,空质粒载体为对照组,生理盐水为空白组.绘制移植瘤生长曲线,采用原位缺口末端标记法（TUNEL）检测移植瘤细胞的凋亡,采用免疫组织化学法和Western blot法检测移植瘤组织中alkbh3、增殖细胞核抗原（PCNA）及B细胞淋巴瘤/白血病-2（bcl-2）的表达.结果实验组移植瘤的生长速度低于对照组和空白组.TUNEL法检测结果显示空白组和对照组的积分吸光度值分别为460.2±203.5和588.5±241.3,均低于实验组的积分吸光度值（6558.2±1 567.1,P＜0.05）.免疫组织化学结果检测显示实验组移植瘤组织alkbh3蛋白的表达水平（0.26±0.03）低于空白组（0.43±0.07）和对照组（0.48 ±0.06,P＜0.05）;实验组移植瘤组织PCNA蛋白的表达水平（0.16±0.02）低于空白组（0.28±0.05）和对照组（0.31±0.05,P＜0.05）;实验组移植瘤组织bcl-2蛋白的表达水平（0.31 ±0.05）低于空白组（0.55±0.12）和对照组（0.49±0.11,P＜0.05）.Western blot检测结果显示实验组移植瘤组织alkbh3蛋白的相对表达水平（0.16±0.05）低于空白组（0.78±0.27）和对照组（0.85±0.31,P＜0.05）;实验组移植瘤组织PCNA蛋白的相对表达水平（0.13 ±0.02）低于空白组（0.49±0.17）和对照组（0.45 ±0.13,P ＜0.05）,实验组移植瘤组织bcl-2蛋白的相对表达水平（0.23 ±0.04）低于空白组（0.41±0.15）和对照组（0.44±0.19,P＜0.05）.结论靶向沉默alkbh3基因表达可以诱导细胞凋亡,抑制人前列腺癌LNCaP细胞裸鼠皮下移植瘤的生长,其作用机制可能与抑制PCNA和bcl-2表达有关.

关键词：前列腺癌 alkbh3 RNA干扰

alkbh3与VEGF-C在前列腺癌组织中的表达及意义

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ALKBH3与VEGF-C在前列腺癌组织中的表达及意义

作者：黄泓玮郑州大学

学位级别：硕士

目的通过检测alkbh3及VEGF-C在前列腺癌(Prostate cancer,PCa)组织和前列腺增生(Bening Prostatic hyperplasia,BPH)组织中的表达,分析alkbh3及VEGF-C在前列腺癌(PCa)不同临床分期及病理分级及前列腺增生(BPH)组织的表达,以及有无淋巴结转移进而探索alkbh3及VEGF-C在前列腺癌组织中的表达及两者之间的相关性。并对收集的前列腺癌患者进行随访对比alkbh3与VEGF-C的表达与患者预后的关系。方法收集郑州大学第一附属医院2008年01月至2015年9月确诊的前列腺癌患者的病理组织标本196例,年龄53-89岁,其中位年龄为70岁。依照Gleason评分标准,2-6分49例,7分68例,8-10分79例;按WHO的TNM标准,分为TI+T2、T3+T4期分别为83例、113例。术前依据磁共振及术后活检结果将前列腺癌是否淋巴结转移分为两组,其中前列腺癌已有淋巴结转移为114例,未出现转移分为82例。患者术前均未接受化疗或者内分泌治疗。选择在同一时期前列腺增生组织标本179例,年龄50-81岁,其中位年龄为71岁。所有组织标本均经组织病理学确诊。采用免疫组化检测病理组织中alkbh3及VEGF-C蛋白的表达。采用SPSS17.0对数据进行统计学分析,以α=0.05为差异具有统计学意义的检验标准。结果1.196例前列腺癌组织的标本中alkbh3阳性表达例数为160例(81.63%),179例前列腺增生的病例中alkbh3的表达例数为24例(13.41%),其差异具有统计学意义(Palkbh3的表达,其中2-6分为29例(59.13%),7分为55例(80.88%),8-10分为76例(96.20%),其差异具有统计学意义(Palkbh3的表达随着前列腺癌组织的分化程度的降低而增高。在病理分期中,T1+T2,T3+T4的阳性表达率为74.70%和86.73%,其差异具有统计学意义(Palkbh3的阳性表达为110例,阴性表达为4例,未出现淋巴结转移的数据中,alkbh3阳性表达为50例,阴性表达为32例,其差异具有统计学意义(P3.67%),在179例前列腺增生组织中的病例为19例(10.61%),VEGF-C在前列腺癌组织中表达明显高于前列腺增生组织标本,其两者差异具有统计学意义(P3%),7分为59例(86.76%),8-10分为76例(96.20%),其差异具有统计学意义(P3+T4的阳性表达率为72.29%和92.04%,其差异具有统计学意义(P3的表达在前列腺癌与前列腺增生中的表达差异具有统计学意义,表明alkbh3可以作为诊断前列腺癌的一个肿瘤学标记物。***3在前列腺癌的不同病理分期,病理分级、是否伴有淋巴结转移中表达差异均具有统计学意义以及两者均为阳性的患者预后最差,alkbh3与VEGF-C在前列腺癌中的表达呈正相关表明两者可能具有协同作用共同促进前列腺癌的进展。

关键词： alkbh3 VEGF-C 前列腺癌

alkbh3和P65在前列腺癌组织中的表达及意义

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ALKBH3和P65在前列腺癌组织中的表达及意义

作者：王义昆郑州大学

学位级别：硕士

目的:通过检测alkbh3和P65在前列腺癌(Prostate cancer,PCa)及前列腺增生(Bening Prostatic hy Per Plasia,BPH)组织中的表达水平,分析两者在前列腺癌和前列腺增生组织中的表达与病理分级、临床分期之间的关系,探讨alkbh3和P65在前列腺... 详细信息

目的:通过检测alkbh3和P65在前列腺癌(Prostate cancer,PCa)及前列腺增生(Bening Prostatic hy Per Plasia,BPH)组织中的表达水平,分析两者在前列腺癌和前列腺增生组织中的表达与病理分级、临床分期之间的关系,探讨alkbh3和P65在前列腺癌中的表达及其相互之间的相关性。方法:收集郑州大学第一附属医院泌尿外科2008年01月至2011年12月前列腺癌患者的病理组织标本168例,年龄53-85岁,中位年龄69岁。依照Gleason评分标准,高分化癌(2-4分)31例,中分化癌(5-6分)53例,低分化癌(7-10分)84例;按WHO的TNM标准,TI+T2期为72例,T3+T4期为96例。并且入组患者均未进行化疗和内分泌治疗。随机选择同期良性前列腺增生组织标本146例,年龄50-81岁,中位年龄66岁。所有组织标本均经组织病理学确诊。免疫组织化学方法检测组织中alkbh3及P65蛋白的表达。采用SPSSl7.0软件对数据进行统计学分析,α=0.05作为差异具有统计学意义的检验标准。结果:1.168例前列腺癌组织标本中,153例alkbh3呈阳性表达(91.1%),146例前列腺良性增生组织标本中,11例alkbh3呈阳性表达(7.54%),差异具有统计学意义(Palkbh3的表达随着肿瘤组织分化程度的降低而增高,在Gleason评分2-4分的高分化组、5-6分的中分化组和7—10分的低分化组的阳性表达率分别为61.2%、971.3%和96.5%,差异有统计学意义(P=0.0001);伴随着临床病理分期的增加而增加,在T1+T2和T3+T4期肿瘤中的阳性表达率分别为80.5%和96.8%,差异有统计学意义(P=0.0002)。2.前列腺癌组织(PCa)中P65蛋白表达的阳性信号主要表达在胞核,表现为细胞核呈棕黄色颗粒。168例前列腺癌组织中,131例P65蛋白表达阳性,阳性表达率为78.2%,146例BPH组织中,29例P65蛋白呈阳性表达,阳性表达率为19.8%。P65蛋白在前列腺癌组织标本中的表达明显高于前列腺组织组织标本,差异有统计学意义(P3+T4中的阳性表达率分别为66.6%和81.2%,差异有统计学意义(P3.前列腺癌组织中alkbh3与P65蛋白共同表达阳性125例,阴性11例,两者在前列腺癌中的表达呈正相关,RS=0.34(P

关键词：前列腺癌 alkbh3 P65蛋白

人前列腺癌组织中alkbh3及VEGF-C蛋白的表达

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郑州大学学报（医学版） 2016年第3期51卷 356-358页

作者：黄泓玮孙永得李建华武玉东郑州大学第一附属医院泌尿外科郑州450052

目的:探讨前列腺癌组织中alkbh3蛋白的表达及其与血管内皮生长因子-C(VEGF-C)关系。方法:采用免疫组化SP法检测136例前列腺癌组织和129例前列腺增生组织中alkbh3和VEGF-C蛋白的表达,分析前列腺癌组织中alkbh3与VEGF-C蛋白表达的关联性... 详细信息

目的:探讨前列腺癌组织中alkbh3蛋白的表达及其与血管内皮生长因子-C(VEGF-C)关系。方法:采用免疫组化SP法检测136例前列腺癌组织和129例前列腺增生组织中alkbh3和VEGF-C蛋白的表达,分析前列腺癌组织中alkbh3与VEGF-C蛋白表达的关联性。结果:前列腺癌组织中alkbh3与VEGF-C蛋白的阳性表达率高于前列腺增生组织(Palkbh3和VEGF-C蛋白的表达与前列腺癌的组织分化、TNM分期及淋巴结转移有关(Palkbh3与VEGF-C蛋白的表达呈正关联(rP=0.684,P=0.565)。结论:alkbh-3可能与VEGF-C协同作用,促进了前列腺癌的发生发展。

关键词：前列腺肿瘤 alkbh3 血管内皮生长因子-C

前列腺癌组织中alkbh3和Bcl-xl蛋白的表达

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郑州大学学报（医学版） 2015年第4期50卷 493-495页

作者：杨德京李沛寰武玉东邓州市人民医院泌尿外科邓州474150 郑州大学学报编辑部郑州450001 郑州大学第一附属医院泌尿外科郑州450052

目的:探讨前列腺癌(PCa)组织中alkbh3蛋白的表达与肿瘤细胞凋亡的关系。方法:采用免疫组化SP法分别检测143例PCa组织和125例前列腺增生(BPH)组织中alkbh3和Bcl-xl蛋白的表达,分析PCa组织中alkbh3与Bcl-xl蛋白表达的关联性。结果:PCa组织... 详细信息

目的:探讨前列腺癌(PCa)组织中alkbh3蛋白的表达与肿瘤细胞凋亡的关系。方法:采用免疫组化SP法分别检测143例PCa组织和125例前列腺增生(BPH)组织中alkbh3和Bcl-xl蛋白的表达,分析PCa组织中alkbh3与Bcl-xl蛋白表达的关联性。结果:PCa组织中alkbh3和Bcl-xl蛋白的阳性表达率高于BPH组织(χ2=147.877和92.133,Palkbh3和Bcl-xl的蛋白表达与PCa的分化程度及TNM分期有关(χ2=12.773、6.289、5.074和4.397,Palkbh3与Bcl-xl蛋白的表达呈正关联(rp=0.261,P=0.001)。结论:alkbh3可能是通过抑制肿瘤细胞的凋亡促进PCa恶性进展。

关键词：前列腺癌 alkbh3 Bcl-xl

alkbh2和alkbh3蛋白在N1-甲基腺嘌呤复制过程中的生物学效应研究

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ALKBH2和ALKBH3蛋白在N1-甲基腺嘌呤复制过程中的生物学效应研究

作者：杨巧湖南大学

学位级别：硕士

N1-甲基腺嘌呤(N1-methyladenine,1m A)是DNA中普遍存在的一种重要烷基化修饰。1m A的存在会影响DNA结构,进而影响蛋白质合成效率,甚至改变生物的表型。已有研究表明大肠杆菌中的Alk B蛋白可以对1m A进行去甲基化,并且Alk B的人类同源蛋... 详细信息

N1-甲基腺嘌呤(N1-methyladenine,1m A)是DNA中普遍存在的一种重要烷基化修饰。1m A的存在会影响DNA结构,进而影响蛋白质合成效率,甚至改变生物的表型。已有研究表明大肠杆菌中的Alk B蛋白可以对1m A进行去甲基化,并且Alk B的人类同源蛋白alkbh2和alkbh3也可以对大肠杆菌中的1m A去甲基化。但在人类细胞中,alkbh2和alkbh3对1m A的修复研究较少,具体的修复机制尚不明确。本文中,我们首先利用CRISPR-Cas9基因编辑技术构建alkbh2和alkbh3基因突变细胞系,然后利用含有1m A的穿梭质粒结合第二代测序研究了alkbh2和alkbh3在1m A复制过程中的生物学效应,主要研究内容如下:(1)alkbh2和alkbh3基因突变细胞系的构建及验证。首先,构建含有靶向alkbh2和alkbh3基因的sgRNA的pX330A载体。然后,将载体转染到HEK 293T细胞中,挑选出单克隆细胞系扩大培养后通过对PCR扩增产物测序验证是否存在基因突变,测序结果显示alkbh2和alkbh3基因均发生突变。最后,对突变的细胞系进行蛋白质免疫印迹实验,验证其是否影响蛋白质的表达。实验结果表明alkbh2和alkbh3基因突变细胞系已成功构建。(2)alkbh3的烷基化修复功能的验证。首先,采用实时荧光定量PCR分析alkbh3基因突变细胞系m RNA水平的变化,结果表明alkbh3-12细胞系中alkbh3的相对m RNA水平无显著降低。然后,对alkbh3的核定位信号进行验证,提取alkbh3-12细胞的核蛋白和质蛋白并进行了蛋白质免疫印迹实验。结果显示alkbh3-12细胞系中alkbh3的核蛋白含量与野生型相比无明显差异,表明alkbh3-12的N端缺失序列不影响alkbh3的核定位,alkbh3的核定位信号还需要进一步研究。最后,通过细胞毒性实验初步验证了alkbh3的烷基化修复功能。(3)alkbh2和alkbh3在1m A复制过程中的生物学效应研究。首先,将含有1m A损伤的质粒转染到alkbh2或alkbh3基因突变细胞系中,提取复制产物并去除亲本质粒。然后,对复制产物进行巢式PCR扩增。最后,对扩增产物进行高通量测序。对测序结果进行分析发现alkbh3对1m A的复制过程无显著影响,而alkbh2会影响1m A在细胞中的复制效率。综上所述,本文中主要针对alkbh2和alkbh3在1m A复制过程中的生物学效应进行了研究,结果显示alkbh2在1m A的正常复制过程中发挥重要作用并影响复制效率,而alkbh3对1m A的复制效率和保真性均无显著影响,这种差异可能与alkbh2和alkbh3对1m A的修复机制不同有关。

关键词： N1-甲基腺嘌呤 alkbh2 alkbh3 CRISPR-Cas9 DNA复制

alkbh3在肺腺癌中的表达及对肺腺癌A549细胞增殖、迁移和侵袭的影响

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现代肿瘤医学 2024年

作者：陈浩宇秦超颜航刘涛张松唐晟杰周海宁重庆医科大学附属遂宁市中心医院胸外科重庆医科大学附属遂宁市中心医院基础实验室

目的:探索α-酮戊二酸依赖性双加氧酶同源物3(alpha-ketoglutarate-dependent dioxygenase homolog 3,alkbh3)在肺腺癌组织中的表达及其对肺腺癌A549细胞增殖、迁移和侵袭的影响,以其为肺腺癌的诊疗提供新思路。方法:采用组织微阵列芯片... 详细信息

目的:探索α-酮戊二酸依赖性双加氧酶同源物3(alpha-ketoglutarate-dependent dioxygenase homolog 3,alkbh3)在肺腺癌组织中的表达及其对肺腺癌A549细胞增殖、迁移和侵袭的影响,以其为肺腺癌的诊疗提供新思路。方法:采用组织微阵列芯片(tissue microarrays,TMAs)进行免疫组织化学(immunohistochemistry,IHC)染色,检测alkbh3在癌组织和癌旁组织中的表达水平;收集12对新鲜肺腺癌及配对癌旁组织标本提取蛋白,Western blot检测蛋白水平表达情况;收集4对新鲜肺腺癌及配对癌旁组织提取RNA,RT-qPCR检测alkbh3 mRNA水平表达情况;利用慢病毒干扰RNA技术敲低alkbh3表达;再通过RT-qPCR和Western blot检测alkbh3敲低效率;CCK-8、细胞划痕实验及Transwell侵袭实验分别检测敲低alkbh3对肺腺癌A549细胞增殖、迁移和侵袭的影响;裸鼠皮下成瘤实验检测敲低alkbh3对人肺腺癌A549细胞成瘤能力的影响。结果:与癌旁组织相比,alkbh3在肺腺癌组织中表达明显上调,蛋白质和mRNA表达水平也显著提高(Palkbh3后肺腺癌A549细胞增殖、迁移和侵袭能力均受到明显抑制(Palkbh3后,裸鼠皮下肿瘤体积、重量明显降低。结论:alkbh3在肺腺癌组织中高表达,在体内及体外实验中敲低alkbh3可抑制肺腺癌A549细胞增殖、迁移和侵袭及皮下成瘤能力。

关键词：肺腺癌 alkbh3 细胞增殖细胞迁移细胞侵袭

m^(6)A去甲基化酶在胃癌发生发展中的作用机制研究进展

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上海交通大学学报（医学版） 2024年第2期44卷 271-277页

作者：江爽俞继卫上海交通大学医学院附属第九人民医院普外科上海200011

胃癌是消化系统最常见的恶性肿瘤之一,多数患者发现时已处于晚期,预后不佳。外科手术及化学治疗(化疗仍是目前胃癌的主要治疗方式。N6-甲基腺嘌呤(N6-methyladenosine,m^(6)A)是近年来肿瘤研究的热点。m^(6)A作为真核生物中最常见的RNA... 详细信息

胃癌是消化系统最常见的恶性肿瘤之一,多数患者发现时已处于晚期,预后不佳。外科手术及化学治疗(化疗仍是目前胃癌的主要治疗方式。N6-甲基腺嘌呤(N6-methyladenosine,m^(6)A)是近年来肿瘤研究的热点。m^(6)A作为真核生物中最常见的RNA修饰形式,可以调控RNA循环的各个阶段,包括RNA剪接、加工、降解和翻译等,从而调控RNA的表达和功能,在细胞分化、发育和代谢等各个环节中发挥关键作用。m^(6)A去甲基化酶可去除RNA上的甲基基团,确保m^(6)A甲基化是一个动态的可逆的过程。作为m^(6)A甲基化过程的关键酶,m^(6)A去甲基化酶——脂肪和肥胖相关蛋白(fat mass and obesity-associated protein,FTO)、AlkB同系物5(AlkB homolog 5,alkbh5)、alkbh3的失调能通过多种机制调控胃癌的演进过程,与胃癌的发生发展密切相关。m^(6)A去甲基化酶通过调节信号通路,改变胃癌细胞的增殖和侵袭能力,影响胃癌对化疗药物的耐药性,参与调控胃癌的免疫应答及线粒体代谢,从而影响胃癌细胞的生长,有望成为一个全新的治疗靶点。该文综述了m^(6)A去甲基化酶参与胃癌发生发展的分子机制,以及其表达和功能与胃癌生物学特性的关系,旨在为胃癌的早期诊断和靶向治疗提供新的研究思路。

关键词： N6-甲基腺嘌呤脂肪和肥胖相关蛋白 alkbh5 alkbh3 胃癌