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20(S)-ginsenoside Rh1 alleviates T2DM induced liver injury via the akt/foxo1 pathway

Chinese Journal of Natural Medicines 2022年第9期20卷 669-678页

作者： SU Wen-Ya FAN Mei-Ling LI Ying HU Jun-Nan CAI En-Bo ZHU Hong-Yan SONG Ming-Jie LI Wei College of Chinese Medicinal Materials Jilin Agricultural UniversityChangchun 130118China Maternity Diagnosis&Treatment Center the Affiliated Hospital of Changchun University of Chinese MedicineChangchun 130021China National&Local Joint Engineering Research Center for Ginseng Breeding and Development Changchun 130118China

Diabetes-associated liver injury becomes a dominant hepatopathy,leading to hepatic failure *** current study was designed to evaluate the ameliorative effects of ginsenoside Rh1(G-Rh1)on liver injury induced by T2DM.A T2DM model was established using C57BL/6 mice through feeding with HFD followed by injection with streptozotocin at 100 mg·kg^(−1).Then the mice were continuously administered with G-Rh1(5 and 10 mg·kg^(−1)),to explore the protective effects of G-Rh1 against liver *** showed that G-Rh1 exerted significant effects on maintaining the levels of FBG and insulin,and ameliorated the increased levels of TG,TC and LDL-C induced by ***,apoptosis in liver tissue was relieved by G-Rh1,according to histological ***,in diabetic mice,it was observed that not only the increased secretion of G6Pase and PEPCK in the gluconeogenesis pathway,but also inflammatory factors including NF-κB and NLRP3 were suppressed by G-Rh1 ***,the underlying mechanisms by which G-Rh1 exhibited ameliorative effects was associated with its capacity to inhibit the activation of the akt/foxo1 signaling pathway induced by *** together,our preliminary study demonstrated the potential mechnism of G-Rh1 in protecting the liver against T2DM-induced damage.

关键词： G-Rh1 Liver injury Gluconeogenesis PEPCK G6Pase akt/foxo1 Inflammation

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MiR-25-3p attenuates the proliferation of tongue squamous cell carcinoma cell line Tca8113

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Asian Pacific Journal of Tropical Medicine 2013年第9期6卷 743-747页

作者： Jia-Ying Xu Li-Li Yang Chao Ma Yuan-Liang Huang Gui-Xiang Zhu Qi-Lin Chen Department of Stomatology Zhoupu Hospital of Shanghai Pudong New District Department of Stomatology East Hospital Affiliated to Tongji University.Shanghai 200120 China

Objective:To investigate the effects of miR-25-3p on the occurrence,development and proliferation of tongue squamous cell carcinoma ***:To establish tongue squamous cell carcinoma cell line Tca8113 that stably and highly express miR-25-3p using recombinant reiroviral vector-mediated gene transfer *** proliferation of transfected Tca8113 was detected by thiazolyl blue tetrazolium bromide(MTT)and cell colony formation ***1,p21^(cipt)and p27^(kipt)mRNA expressions in the transfected Tca-8113 were detected by quantitative ***1,p21^(cipt),p27^(kipt),akt,p-akt,foxot and p-FOX01 expressions in the transfected Tca8113 were detected by western blot *** addition,miR-25-3p expression in the tongue squamous cell carcinoma cell line and tissue specimen was also detected by quantitative ***:Quantitative PCR showed that mitt-25-3p expression in the tongue squamous cell carcinoma cell lines and tissue specimen was significantly lower than that in the adjacent *** and cell colony formation assays showed that after miR-25-3p overexpression,the proliferation of transfected Tca8113 was obviously *** blot analysis and quantitative PCR showed that after miR-25-3p overexpression.p21^(cipt)and p27^(kipt)expressions were upregulated,while cyclinD1,akt,foxo1 expressions were downregulated,and akt and foxo1 phosphorylation was inactivated in the transfected Tca8113 ***:MiR-25-3p inhibited the proliferation of tongue squamous cell carcinoma cells and regulated cell cycle-related protein expression,playing an important role in the occurrence and development of squamous cell carcinoma of the tongue.

关键词： MiR-25-3p Tongue squamous cell carcinoma Cellular proliferation Retrovirus Stable cell line akt/foxo1

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祛湿活血方对脂肪细胞多聚化脂联素表达的影响

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辽宁中医杂志 2017年第10期44卷 2135-2138页

作者：刘旭东梁真赵晓芳刘钢涛广西中医药大学附属瑞康医院肝病科广西南宁530011

目的:通过研究祛湿活血方在脂肪细胞内外对脂联素多聚化表达的影响,探讨祛湿活血方治疗NAFLD的分子机制。方法:体外对3T3-L1脂肪细胞及大鼠原代脂肪细胞进行诱导分化;在3T3-L1脂肪细胞中加入浓度为4、2、1、0.5、0.25、0.125、0.625 g/... 详细信息

目的:通过研究祛湿活血方在脂肪细胞内外对脂联素多聚化表达的影响,探讨祛湿活血方治疗NAFLD的分子机制。方法:体外对3T3-L1脂肪细胞及大鼠原代脂肪细胞进行诱导分化;在3T3-L1脂肪细胞中加入浓度为4、2、1、0.5、0.25、0.125、0.625 g/L的祛湿活血方中药,通过Western Blot检测高分子量脂联素,筛选合适的中药浓度;体外培养3T3-L1脂肪细胞及大鼠原代脂肪细胞,ELISA检测TNF-α作用下的高分子量脂联素的变化;并以akt活化阻断剂akti VIII作阳性对照,用Westernblot分析祛湿活血方对3T3-L1脂肪细胞及大鼠原代脂肪细胞HMW脂联素、Dsb A-L、akt、P-akt、foxo1、P-foxo1的影响。结果:取祛湿活血方浓度0.5 mg/mL进行实验,ELISA结果显示:无论是3T3-L1脂肪细胞还是大鼠原代脂肪细胞,TNF-α明显抑制了HMW脂联素的分泌(Pakt抑制剂组的HMW脂联素及Dsb A-L表达水平升高;与空白组比较,祛湿活血方组和akti VIII组表达P-foxo1、P-akt水平降低,而foxo1、akt的表达水平无明显变化。结论:祛湿活血方可促进脂肪细胞的多聚化脂联素的表达,其在细胞外机制主要与改善TNF-α对脂肪细胞分泌HMW的抑制以及在脂肪细胞内,直接抑制akt/foxo1的活化,上调Dsb A-L的表达有关。

关键词：祛湿活血方 akt/foxo1 脂联素

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海绵来源SME和AP-7抗非小细胞肺癌耐药机制研究

海绵来源SME和AP-7抗非小细胞肺癌耐药机制研究

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作者：廖雅慧上海海洋大学

学位级别：硕士

肺癌(Lung cancer)是全球最常见的恶性肿瘤之一,发病人数高达220万,在世界肿瘤发病人数中排第二,死亡人数180万位居首位。我国肺癌发病人数为73.3万,死亡人数为61万。非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC)占总肺癌的85%,5年... 详细信息

肺癌(Lung cancer)是全球最常见的恶性肿瘤之一,发病人数高达220万,在世界肿瘤发病人数中排第二,死亡人数180万位居首位。我国肺癌发病人数为73.3万,死亡人数为61万。非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC)占总肺癌的85%,5年生存率仅为15%。临床治疗NSCLC的主要手段有手术、放疗、化疗以及靶向治疗。但由于易出现早期转移,很多患者就诊时即无手术机会。化疗和靶向治疗成为最主要的治疗手段。然而,患者往往对化疗和靶向治疗产生耐药,最终导致肿瘤转移复发,成为肺癌治疗的瓶颈。寻找新的小分子化合物,提高肿瘤细胞对治疗药物的敏感性是临床亟待解决的关键问题。本文以NSCLC化疗耐药和靶向治疗耐药细胞系为研究对象,对海绵来源的小分子化合物进行抗肿瘤耐药活性和作用机制研究,为开发抗非小细胞肺癌药物提供先导化合物。第一部分,海绵来源小分子化合物smenospongine(SME)抗NSCLC顺铂耐药作用机制研究。目的:利用Spongia pertusa Esper海绵来源小分子化合物,研究Spongia pertusa Esper海绵来源的倍半萜胺醌类化合物smenospongine(SME)对NSCLC细胞A549及其顺铂耐药株A549/DDP的抗肿瘤活性及作用机制。方法:采用CCK-8实验验证NSCLC耐药株A549/DDP多药耐药情况;采用克隆形成实验检测SME对母本及耐药细胞增殖的影响;采用流式细胞技术检测SME对母本及耐药细胞的细胞周期影响;应用quantitative real-time PCR和Western Blotting检测SME对两株细胞多药耐药基因和蛋白表达并确定期抗耐药的分子机制。结果:1)与母本细胞相比,顺铂耐药株A549/DDP细胞表现出显著耐药性并对多种临床一线肺癌治疗药物表现出多药耐药特征;2)SME显著抑制A549和A549/DDP的增殖、克隆形成并诱导细胞凋亡;3)SME显著下调多药耐药蛋白ABCG2的表达;4)SME通过抑制akt/Fox O1信号通路发挥抗肺癌及顺铂耐药性。结论:SME通过抑制akt/Fox O1信号通路,下调ABCG2蛋白水平,抑制肺癌顺铂耐药细胞增殖,并促进凋亡。第二部分,海绵来源生物碱Aaptamine-7(AP-7)抗NSCLC耐药的作用机制研究。目的:研究Aaptamine类生物碱AP-7对吉非替尼耐药株PC9-GR和顺铂耐药株A549/DDP的抗肿瘤活性及作用机制。方法:采用CCK-8实验,比较两种耐药株的多药耐药性;采用流式细胞仪检测AP-7联合顺铂对PC9-GR和A549/DDP细胞周期分布的影响;运用TUNEL染色实验检测AP-7联合顺铂对细胞凋亡的影响;利用Western Blotting研究AP-7联合顺铂抑制细胞增殖的分子机制。构建小鼠体内耐药模型,观察AP-7、顺铂以及联合用药对肿瘤体积的影响;应用H&E和TUNEL实验检测AP-7联合顺铂对裸鼠皮下耐药移植瘤细胞凋亡的影响。结果:1)AP-7联合顺铂显著抑制PC9-GR和A549/DDP的细胞增殖和克隆形成;2)AP-7能显著增加耐药细胞对化疗药物的敏感性,促进DNA损伤并诱导凋亡;3)机制研究发现AP-7抑制顺铂诱导的Chk1通路活化,减少DNA损伤修复,克服耐药;4)联合用药显著抑制耐药移植瘤的生长,显著影响耐药移植瘤的组织形态,并抑耐药移植瘤增殖和促进其凋亡。结论:AP-7联合顺铂有效抑制Chk1的活化,阻止DNA损伤修复,进而抑制肺癌耐药细胞增殖,并促进凋亡。

关键词：非小细胞肺癌耐药 smenospongine Aaptamine-7 akt/foxo1 Chk1

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瑞香烷型二萜化合物NB6及白藜芦醇激活潜伏HIV作用机制的研究

瑞香烷型二萜化合物NB6及白藜芦醇激活潜伏HIV作用机制的研究

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作者：冯泽明厦门大学

学位级别：硕士

尽管高效抗逆转录病毒治疗(HAART)对HIV复制和传播的控制具有良好的效果,但由于HAART不能彻底消除具有复制能力却处于潜伏状态下的HIV,因此患者往往需要终身接受HAART治疗来确保病毒的抑制。“激杀疗法”旨在通过潜伏激活药物将细胞中... 详细信息

尽管高效抗逆转录病毒治疗(HAART)对HIV复制和传播的控制具有良好的效果,但由于HAART不能彻底消除具有复制能力却处于潜伏状态下的HIV,因此患者往往需要终身接受HAART治疗来确保病毒的抑制。“激杀疗法”旨在通过潜伏激活药物将细胞中的潜伏HIV病毒再激活,然后结合HAART联合HIV特异性免疫细胞杀死产生HIV病毒的细胞,从而彻底清除潜伏的HIV病毒库。基于“激杀疗法”的治疗理论,首先是要找到一种高效低毒的HIV潜伏激活剂:即可以有效地激活潜伏的HIV,同时又不广泛地引起T细胞的全面活化。然而目前针对已经报道的HIV潜伏激活剂的临床试验结果大都不够理想。因此,对于“激杀疗法”能否实际运用,当务之急就是要寻找开发更多安全有效的HIV潜伏激活剂。本课题通过对从草本植物黄芫花中分离得到的瑞香烷型二萜类化合物成分进行测试,筛选到一个可以在低浓度条件下(10 nM)有效激活潜伏HIV病毒表达的化合物NB6。通过机制的研究,我们发现NB6通过PKC-NF-κ B信号通路激活潜伏HIV,进一步的研究发现NB6也可以通过PKC途径促进转录延伸因子ELL2蛋白的上调,同时促进ELL2-SEC复合物的组装以及HIV Tat蛋白招募更多的ELL2-SEC,该发现使我们对PKC激动剂活化HIV潜伏病毒库的机制有了更加全面的认识。通过进一步的研究,发现10 nM的NB6促进治疗后HIV患者T细胞潜伏HIV的转录表达的同时不会引起人CD4+T细胞的全面活化,该结果证实了NB6可以激活真实的潜伏HIV。本课题通过对植物提取物白藜芦醇(RES)的研究,发现RES可以通过激活akt/Fox01蛋白信号通路解除Fox01对Tat的抑制,进而促进Tat蛋白表达的升高。另外,我们发现在没有Tat存在的情况下,RES会破坏SEC复合物的形成,而在Tat存在下RES反而促进Tat结合到更多的SEC组分,从而对HIV基因的转录延伸产生正面的影响。同样,在2D10细胞中,我们发现抑制akt蛋白后即可显著地抑制RES对潜伏HIV的激活能力,而抑制Fox01蛋白则显著地促进RES激活潜伏HIV。由此发现RES通过akt/Fox01途径激活潜伏HIV。综上,本课题通过从传统的草本植物中去筛选发现了新型的HIV潜伏激活剂,为寻找以及开发治疗HIV的药物提供了新的方案以及奠定了研究基础。

关键词： HIV潜伏激活 PKC激动剂 ELL2 白藜芦醇 akt/foxo1

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铁皮石斛多糖对2型糖尿病小鼠高血糖症的缓解作用及其机制研究

铁皮石斛多糖对2型糖尿病小鼠高血糖症的缓解作用及其机制研究

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作者：刘亚鸽华中科技大学

学位级别：硕士

铁皮石斛(兰科草本植物Dendrobium officinale Kimura et Migo的干燥茎),主要分布于浙江、广州和云南等地,是一种传统名贵中药材,具有生津益胃、滋阴清热以及润肺益肾等功效,在民间,被誉为“救命仙草”和药界的“大熊猫”。铁皮石斛多糖... 详细信息

铁皮石斛(兰科草本植物Dendrobium officinale Kimura et Migo的干燥茎),主要分布于浙江、广州和云南等地,是一种传统名贵中药材,具有生津益胃、滋阴清热以及润肺益肾等功效,在民间,被誉为“救命仙草”和药界的“大熊猫”。铁皮石斛多糖(Dendrobium officinale polysaccharide,DOP)是铁皮石斛的主要生物活性成分之一,具有显著的药理活性,包括抗氧化、抗病毒、抗炎、抗衰老、降血糖及免疫调节等活性。本课题组近年来致力于铁皮石斛多糖的提取分离纯化方法及相关生物活性的研究。前期研究发现,铁皮石斛多糖可有效缓解2型糖尿病(T2DM)小鼠的糖代谢紊乱,其降糖作用机制可能与胰岛素介导的PI3K/akt信号通路有关。然而,目前已有文献从分子水平探讨铁皮石斛多糖降糖作用机制的研究主要集中于胰岛素途径,机制单一,研究并不充分。因此,进一步探讨其降糖作用机制变得尤其重要。本课题拟沿用课题组前期已确立的成熟提取工艺,从浙江乐清铁皮石斛干燥茎中提取分离纯化铁皮石斛多糖。体内实验以高脂高糖饲料(HFD)联合链脲佐菌素(STZ)建立的T2DM模型为研究对象;体外实验以高糖诱导的胰岛素抵抗HepG2细胞模型为研究对象;旨在全面系统地研究铁皮石斛多糖对2型糖尿病小鼠高血糖症的缓解作用及其作用机制,完善其分子机制网络,为铁皮石斛多糖的进一步开发利用提供研究基础。第一部分铁皮石斛多糖的提取分离、纯化及鉴定采用水提醇沉法从浙江乐清铁皮石斛干燥茎中得到铁皮石斛多糖水提液;水提液经醇沉、干燥得到铁皮石斛粗多糖;再将铁皮石斛粗多糖经反复冻融后,超滤、冻干,最终得到水溶性棉花絮状精制铁皮石斛多糖DOP。苯酚-硫酸法、HPGPC法及紫外扫描法结果显示,铁皮石斛多糖的糖含量为99.36%、重均分子量为190 kDa、几乎不含蛋白质和核酸。同时HPLC法测定铁皮石斛多糖的单糖组成为甘露糖:葡萄糖=4.41:1.00。该部分实验提取纯化的铁皮石斛多糖性状产率稳定、分子量均一、纯度高,满足后续药理学研究的要求。第二部分铁皮石斛多糖缓解2型糖尿病小鼠高血糖症的作用研究高脂高糖饲料喂养C57BL/6小鼠8周并联合小剂量多次腹腔注射STZ成功诱导建立T2DM模型(以空腹血糖水平FBG≥11.1mmol/L为标准),之后给予低、中、高剂量的铁皮石斛多糖治疗4周。给药期间定期观察各组小鼠的精神活动状态,并记录各组小鼠的空腹血糖FBG和体重;处死各组小鼠前进行口服葡萄糖耐量试验(OGTT);解剖后检测各组小鼠血清胰高血糖素水平;制作肝脏组织和胰腺组织H&E染色切片。实验结果显示,给予铁皮石斛多糖4周后,低、中、高剂量给药组小鼠活动状态好转,体重有所升高,高血糖症也得到明显改善。同时,预防给药组小鼠血糖水平也较模型对照组显著性降低,表明铁皮石斛多糖对2型糖尿病小鼠高血糖症的发生有一定的预防作用。OGTT实验结果表明铁皮石斛多糖能够显著提高2型糖尿病小鼠对葡萄糖的耐受力,修复受损的糖耐量。而且,铁皮石斛多糖给药组小鼠血清胰高血糖素水平较模型对照组小鼠显著性下降,表明铁皮石斛多糖能够抑制2型糖尿病小鼠胰高血糖素的分泌,缓解2型糖尿病小鼠的高血糖症。此外,H&E染色切片显示铁皮石斛多糖能够显著改善2型糖尿病小鼠肝脏的脂肪变性及胰腺损伤现象。本实验结果证实铁皮石斛多糖可以降低2型糖尿病小鼠的空腹血糖水平、提高葡萄糖耐受力、降低血清胰高血糖素水平以及改善肝脏脂肪变性和胰腺损伤,缓解2型糖尿病小鼠的高血糖症。第三部分铁皮石斛多糖缓解2型糖尿病小鼠高血糖症的机制研究给予铁皮石斛多糖结束后,解剖小鼠,分离肝脏,制作肝脏PAS染色切片,观察肝糖原的分布情况;同时采用生化法检测小鼠肝糖原含量。实验结果表明,铁皮石斛多糖能够显著提高2型糖尿病小鼠的肝糖原含量。与此同时,从肝糖原代谢和肝糖异生两大方面探讨铁皮石斛多糖缓解2型糖尿病小鼠高血糖症的分子机制。采用Western blot法检测小鼠肝糖原代谢相关酶GS、p-GS、PYGL和GBE及cAMP-PKA信号通路相关蛋白Glucagon、GCGR、AC、PKA-C和p-PKA的蛋白表达水平,结果显示铁皮石斛多糖可通过下调2型糖尿病小鼠肝脏cAMP-PKA信号通路相关蛋白的表达量,调节肝糖原代谢相关酶的表达,表明铁皮石斛多糖能够抑制2型糖尿病小鼠cAMP-PKA信号通路,调节肝糖原代谢,从而发挥缓解2型糖尿病小鼠高血糖症的作用。此外,采用Western blot法检测小鼠肝糖异生相关酶PEPCK和G6Pase及akt/foxo1信号通路相关蛋白akt、p-akt、foxo1和p-foxo1的蛋白表达水平,结果显示铁皮石斛多糖能够上调2型糖尿病小鼠肝脏p-akt及p-foxo1蛋白的表达量,下调肝糖异生酶PEPCK和

关键词：铁皮石斛多糖 2型糖尿病肝糖原代谢肝糖异生 cAMP-PKA akt/foxo1 肝糖原结构

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