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Dual inhibition of ACK1 and KIT in Gastrointestinal Stromal Tumor

Dual inhibition of ACK1 and KIT in Gastrointestinal Stromal ...

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中国生物化学与分子生物学会2019年全国学术会议暨学会成立四十周年

作者： Jiaming Chen Jiongyan Ding Adrián Mari?o-Enríquez Jonathan A.Fletcher Wen-Bin Ou Zhejiang Provincial Key Laboratory of Silkworm Bioreactor and Biomedicine College of Life Sciences and Medicine Zhejiang SciTech University Department of Pathology Brigham and Women’s Hospital and Harvard Medical School

Gastrointestinal stromal tumor(GIST) is the most common malignant tumor of gastrointestinal *** and activated Oncogene KIT and PDGFRA mutation and abnormal activation are the main factors for the occurrence and progression of *** have KIT(85%) or PDGFRA(10%) gene mutations. At present, KIT has become an important tumor biomarker for the diagnosis of GIST. Imatinib(IM), a specific KIT/PDGFRA inhibitor, become a firstline drug for the treatment of GIST. Clinical studies have demonstrated that IM has a remarkable benefit for GIST patients. However, most of the patients eventually acquired resistance to IM after treatment with drugs for two years. The second-line drug sunitinib has a good effect on IM resistant GISTs, but it has badly clinical side effects. Therefore, it is urgent to solve the problem of GIST IM ***1 is a member of the non-receptor tyrosine kinase family, studies have reported that ACK1 has abnormal expression and activation in many kinds of tumors, such as prostate cancer, hepatocellular carcinoma, breast cancer, stomach cancer, pancreatic cancer and so on. Therefore, in the present project, we focused on studying the expression, activation and biological function of ACK1 and the additive effects of dual targeting ACK1 and KIT on GIST signaling pathway, proliferation and metastasis. The results showed that ACK1 overexpressed in GIST cell lines and tumor samples. In addition, it was observed that ACK1 strongly phosphorylated in IM sensitive GIST cell lines(GIST-T1) and IM resistant GIST cell line(GIST 430) by Coimmunoprecipitation(Co-IP). However, there is no interaction between ACK1 and KIT proteins. Inhibition of KIT(IM and Sunitinib) did not reduce ACK1 phosphorylation, and inhibition of ACK1(aim-100) little affected KIT activation. Treatment with aim-100 inhibited ACK1 activation in a dose-dependent manner, which further verified that there is no interaction between ACK1 and KIT. MTT assay showed that ACK1 inactivation on

关键词： GIST ACK1 KIT aim-100 IM resistance

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双靶向ACK1与KIT抑制胃肠道间质瘤增殖的作用机理研究

双靶向ACK1与KIT抑制胃肠道间质瘤增殖的作用机理研究

引用

作者：丁炯燕浙江理工大学

学位级别：硕士

胃肠道间质瘤(Gastrointestinal stromal tumor,GIST)是胃肠道间叶组织中最为常见的恶性肿瘤。研究表明,癌基因KIT(80%)与PDGFRA(5%)的突变以及异常激活是导致GIST发生和进展的主要因素。目前,KIT在临床上已成为GIST诊断的肿瘤标志物,... 详细信息

胃肠道间质瘤(Gastrointestinal stromal tumor,GIST)是胃肠道间叶组织中最为常见的恶性肿瘤。研究表明,癌基因KIT(80%)与PDGFRA(5%)的突变以及异常激活是导致GIST发生和进展的主要因素。目前,KIT在临床上已成为GIST诊断的肿瘤标志物,其靶向抑制剂甲磺酸伊马替尼(Imatinib,IM)是治疗GIST的一线药物。临床研究表明,IM对GIST的治疗效果显著,然而大多数患者在服用IM两年后均不同程度产生了耐药性。二线药物Sunitinib对IM耐药GIST效果良好,但副作用较大,因此对GIST IM耐药问题的解决迫在眉睫。ACK1(Activated Cdc42-associated Kinase 1)是非受体酪氨酸激酶家族的成员。研究报道,ACK1在多种肿瘤中存在异常表达与激活,如前列腺癌、肝癌、胃癌、乳腺癌及胰腺癌等常见癌症。本课题重点研究了ACK1在GIST中的表达,激活与生物学功能及双靶向ACK1和KIT对GIST信号通路,增殖与转移的影响。结果表明ACK1在GIST细胞株和肿瘤样本中高表达。免疫共沉淀发现ACK1发生了强烈磷酸化,但ACK1与KIT并无相互作用。KIT的抑制(IM和Sunitinib)并不能降低ACK1的磷酸化从而抑制其活性。其次,我们分别在IM敏感型(GISTT1及GIST882)和耐药型GIST细胞(GIST430)中单靶向抑制ACK1(aim-100),结果表明aim-100以剂量依赖的方式抑制了ACK1的激活,但对KIT的激活并无影响(phospho-KIT(Y721)与phospho-KIT(Y703)的磷酸化水平),进一步验证了ACK1与KIT二者之间不存在蛋白相互作用及相互激活。MTT法发现ACK1失活,仅仅部分的抑制了GIST细胞的生长。然而aim-100能明显抑制GIST细胞的伤口愈合,表明ACK1调控GIST细胞的迁移。最后双靶向ACK1(aim-100)与KIT(IM)结果表明ACK1和KIT的失活导致了AKT、MAPK、S6(mTOR)磷酸化水平显著降低,包括IM敏感的GIST细胞株和IM耐药性的GIST细胞株。与KIT(IM)抑制效果相比较,aim-100与IM合用药对GIST430的生长、迁移、侵袭、周期与凋亡具有协同抑制效果,但对GIST-T1和GIST882细胞的抑癌效果与单用药效果并无明显差异。ACK1的致癌蛋白属性已经得到大家的共识,但ACK1在GIST中的激活与功能有必要深入研究。本课题重点研究了ACK1在GIST的作用机理和功能,阐明ACK1与KIT协同靶向抑制有可能为IM耐药GIST临床用药和治疗提供新的治疗策略和方法。

关键词：胃肠道间质瘤 ACK1 KIT aim-100 IM耐药

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