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A novel marine-derived anti-acute kidney injury agent targeting peroxiredoxin 1 and its nanodelivery strategy based on adme optimization

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Acta Pharmaceutica Sinica B 2024年第7期14卷 3232-3250页

作者： Ping Yu Tanwei Gu Yueyang Rao Weimin Liang Xi Zhang Huanguo Jiang Jindi Lu Jianglian She Jianmin Guo Wei Yang Yonghong Liu Yingfeng Tu Lan Tang Xuefeng Zhou Guangdong Provincial Key Laboratory of New Drug Screening Guangdong-Hong Kong-Macao Joint Laboratory for New Drug ScreeningSchool of Pharmaceutical SciencesSouthern Medical UniversityGuangzhou 510515China CAS Key Laboratory of Tropical Marine Bio-Resources and Ecology Guangdong Key Laboratory of Marine Materia MedicaSouth China Sea Institute of OceanologyChinese Academy of SciencesGuangzhou 510301China NMPA Key Laboratory for Research and Evaluation of Drug Metabolism School of Pharmaceutical SciencesSouthern Medical UniversityGuangzhou 510515China Guangdong Lewwin Pharmaceutical Research Institute Co. Ltd.Guangdong Provincial Key Laboratory of Drug Non-Clinical Evaluation and ResearchGuangdong Engineering Research Center for Innovative Drug Evaluation and ResearchGuangzhou 510990China

Insufficient therapeutic strategies for acute kidney injury(AKI)necessitate precision therapy targeting its *** study reveals the new mechanism of the marine-derived anti-AKI agent,piericidin glycoside S14,targeting peroxiredoxin 1(PRDX1).By binding to Cys83 of PRDX1 and augmenting its peroxidase activity,S14 alleviates kidney injury efficiently in Prdx1-overexpression(Prdx1-OE)***,S14 also increases PRDX1 nuclear translocation and directly activates the Nrf2/HO-1/NQO1 pathway to inhibit ROS *** to the limited druggability of S14 with low bioavailability(2.6%)and poor renal distribution,a pH-sensitive kidney-targeting dodecanaminechitosan nanoparticle system is constructed to load S14 for precise treatment of AKI.L-Serine conjugation to chitosan imparts specificity to kidney injury molecule-1(Kim-1)-overexpressed *** developed S14-nanodrug exhibits higher therapeutic efficiency by improving the in vivo behavior of S14 *** encapsulation with micelles,the AUC_(0-t),half-life time,and renal distribution of S14 increase 2.5-,1.8-,and 3.1-fold,*** main factors contributing to the improved druggability of S14 nanodrugs include the lower metabolic elimination rate and UDPglycosyltransferase(UGT)-mediated *** summary,this study identifies a new therapeutic target for the marine-derived anti-AKI agent while enhancing its adme properties and druggability through nanotechnology,thereby driving advancements in marine drug development for AKI.

关键词： Acute kidney injury Piericidin glycoside Peroxiredoxin 1 Nanodrug Kim-1 targeted adme Marine drug Druggability

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基于adme和“Lipinski规则”的金叶败毒颗粒辅助治疗新型冠状病毒肺炎的活性成分研究

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天然产物研究与开发 2020年第10期32卷 1629-1636页

作者：吉米丽汗·司马依买买提明·努尔买买提艾尼瓦尔·吾买尔努丽比亚·买合木提买尔旦·玉苏甫木哈待斯·努尔卡依赛尔·阿布都肉苏力周文婷新疆医科大学药学院新疆医科大学维吾尔医学院乌鲁木齐830011

利用中药网络药理学与分子对接初步探究金叶败毒颗粒的活性成分及其靶点与新型冠状病毒肺炎(COVID-19)之间的关联。开放数据库检索的金叶败毒颗粒成分,通过adme和Lipinski规则筛选得到47个活性成分及其对应的128个靶点,并与GeneCards数... 详细信息

利用中药网络药理学与分子对接初步探究金叶败毒颗粒的活性成分及其靶点与新型冠状病毒肺炎(COVID-19)之间的关联。开放数据库检索的金叶败毒颗粒成分,通过adme和Lipinski规则筛选得到47个活性成分及其对应的128个靶点,并与GeneCards数据库获取的251个COVID-19相关基因进行交集,得到20个潜在靶点,20个潜在靶点用DAVID数据库分析得到256条基因功能信息和67条信号通路(FDR≤0.01)。用Cytoscape3.7.1软件分析及可视化,得到PTGS2、PTGS1、NOS3、PPARG和NOS2等核心靶点。5个核心靶点与47个活性成分通过AutoDock软件进行对接,并预测了山奈酚、甘草酚和靛玉红等药效物质基础,期待本结果能为进一步确证金叶败毒颗粒抗COVID-19有效成分和作用机制提供帮助。

关键词：金叶败毒颗粒新型冠状病毒肺炎分子对接网络药理学 adme Lipinski规则

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几种纳米给药系统在改善中药adme／Tox性质方面的应用

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中草药 2008年第11期39卷 1746-1748页

作者：兰雪莲贾晓斌陈彦孙娥金晓勇李连达江苏省中医药研究院江苏省中药新型给药系统应用技术重点实验室江苏南京210028 江苏大学药学院江苏镇江212013 中国中医科学院北京100700

纳米制剂具有独特的微小体积和微观结构,与传统制剂相比,其显著优势在于能够在一定程度上改善药物体内过程。根据药物生物药剂学性质及各纳米给药系统在改善药物吸收、分布、代谢、排泄(adme),减低药物毒性(Tox)等方面的特点和优势综合... 详细信息

纳米制剂具有独特的微小体积和微观结构,与传统制剂相比,其显著优势在于能够在一定程度上改善药物体内过程。根据药物生物药剂学性质及各纳米给药系统在改善药物吸收、分布、代谢、排泄(adme),减低药物毒性(Tox)等方面的特点和优势综合考察,进行选择性中药纳米给药剂型研发具有深远意义。重点以近年来国内外研究较为活跃的纳米脂质体、微乳、自微乳、固体脂质纳米粒为例,与中药成分体内过程研究相结合,从adme/Tox角度,阐述各纳米给药系统在改善中药及其活性成分体内过程方面的应用,以期对中药纳米给药系统研究提供一定的理论指导。

关键词：中药纳米给药系统 adme

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药物adme体外筛选模型及其在中药研究中的应用

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中成药 2009年第3期31卷 453-457页

作者：刘青春赵军宁彭伟鄢良春毕岳琦四川省中医药科学院四川成都610041 成都中医药大学药学院四川成都610075 第二军医大学药学院上海200433

admeT是近年发展起来的、全新的、在细胞水平上早期进行药物活性与吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)、清除(excretion)和毒性(toxicology)实验的新型并行新药研究模式.这种被简称为admeT.的实验系统近年来在国... 详细信息

admeT是近年发展起来的、全新的、在细胞水平上早期进行药物活性与吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)、清除(excretion)和毒性(toxicology)实验的新型并行新药研究模式.这种被简称为admeT.的实验系统近年来在国外各大制药企业中得到很快、很大的发展[1,2].admeT研究平台为中药现代化研究提供了一种新的思路.目前已有很多基于组织水平和细胞水平的adme体外模型用于药物的研究,比较成熟的有用于肠吸收研究的Caco-2细胞模型、用于代谢研究的肝细胞模型、用于药物分布研究的药物-血浆蛋白结合模型和透血脑屏障模型.然而,目前对中药的adme体外研究还没有建立起一个完整的实验体系,本文总结了常用于adme研究的体外模型,以期为中药的adme体外研究提供一个思路.

关键词： adme Caco-2细胞肝细胞 MDCK细胞血脑屏障

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The Increased Emphasis of adme Properties in Hit-to-Lead Drug Discovery

The Increased Emphasis of ADME Properties in Hit-to-Lead Dru...

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第十五届国际药理学大会

作者： Lame Mary de Morals Sonia Pfizer Inc.GrotonCT 06340USA Pfizer Inc.GrotonCT 06340USA

＜正＞ Parallel chemistry, a new approach to identify and optimize drug leads, has been successful in synthesizing large libraries of compounds for novel therapeutic targets. As part of the lead generation process, it becomes crucial for the hit to lead （HTL） molecules to have good adme （absorption, distribution, metabolism and excretion） and PK （pharmacokinetics） properties as well as good physicochemical properties for their clinical success. Even before the optimization process begins, potential issues in adme area need to be identified so that they can be addressed in parallel with the more traditional aspect of potency. Consequently, in silico （computational） prediction of adme properties is required in drug design due to its ability of handling multiple chemical series, saving time and cost compared to routine laboratory work. In this presentation, several examples will be discussed to demonstrate how adme strategies can be applied to early drug discovery to enable rapid progression of high quality hits into leads. These strategies include classical adme tools, physicochemical properties, computational approaches and data visualization tools.

关键词： adme in silico HTL

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醋柳黄酮及其制剂抗氧化有效成分的adme研究

醋柳黄酮及其制剂抗氧化有效成分的ADME研究

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作者：谭承佳成都中医药大学

学位级别：硕士

沙棘为胡颓子科植物Hippophae rhamnoides L.及其同属植物的干燥成熟果实,又名醋柳,是藏族、蒙古族常用药材之一。醋柳黄酮是其乙醇提取物(国家药品标准编号:WS-10001-CHD-13117-2003),具有抗氧化、降血脂、扩张冠脉、降低血压等多种生... 详细信息

沙棘为胡颓子科植物Hippophae rhamnoides L.及其同属植物的干燥成熟果实,又名醋柳,是藏族、蒙古族常用药材之一。醋柳黄酮是其乙醇提取物(国家药品标准编号:WS-10001-CHD-13117-2003),具有抗氧化、降血脂、扩张冠脉、降低血压等多种生物学效应,临床主要用于冠心病等心血管疾病的治疗。本文在对醋柳黄酮植化分离的基础上,通过体外脂质过氧化试验、缺糖缺氧心肌细胞试验,筛选出醋柳黄酮制剂抗氧化的有效部位,并采用adme研究其抗氧化药效物质的体内过程及醋柳黄酮制剂组分配伍的合理性,探索其质量标准化的化学属性和临床有效性的功能属性。1醋柳黄酮抗氧化有效部位筛选研究对醋柳黄酮的不同溶剂部位,采用体外抗氧化功能评价和心肌细胞活力筛选研究。结果表明:醋柳黄酮的乙醚部位、乙酸乙酯部位、氯仿部位不同程度的具有抗氧化及增强心肌细胞活力作用,以乙醚部位最为显著。2醋柳黄酮抗氧化有效成分研究通过系统溶剂法、柱色谱法,从醋柳黄酮乙醚、氯仿、乙酸乙酯部位中分离得到3个化合物,经鉴定其分别为:槲皮素、熊果酸、β-谷甾醇。心肌细胞活力验证实验表明:槲皮素、熊果酸均有不同程度的增强缺糖缺氧心肌细胞活力的作用。同时建立了醋柳黄酮及其制剂中熊果酸及总三萜酸含量测定方法。3醋柳黄酮配伍制剂中槲皮素在大鼠体内组织分布及尿液排泄初步研究研究了醋柳黄酮配伍制剂(以下统称XD)主要有效成分在大鼠体内的组织分布以及尿液排泄情况,建立了以卡马西平为内标的HPLC法检测大鼠血浆、尿液中槲皮素的体内分析方法。实验结果给药60min后槲皮素在正常大鼠体内分布规律:肾＞肺＞心＞肝＞脾,脑组织未见分布,说明其不能透过血脑屏障,同时XD中的槲皮素能够在吸收入血后分布到各组织,并在心脏保持较高浓度。尿药排泄累积量表明XD主要有效成分槲皮素以原形经尿液排泄率低于0.005%,这与文献报道槲皮素主要以代谢产物的形式从肾脏排泄的结论相吻合。4醋柳黄酮及XD在犬体内的药代动力学研究对醋柳黄酮中槲皮素进行药代动力学研究,建立了以卡马西平为内标的HPLC法检测犬血浆中槲皮素的体内分析方法。测定不同时间点犬血浆中槲皮素的浓度,根据所得的血浆药物浓度-时间曲线,采用3P87房室模型统计软件拟合药动学参数。结果表明,犬灌胃醋柳黄酮后,槲皮素的PK特征为慢吸收、慢分布、中速消除,灌胃XD后,槲皮素的PK特征表现为快吸收、慢分布、中速消除;提示配伍促进了槲皮素的体内吸收与消除。本实验是对中药复杂体系体内分析的有益尝试,从药代动力学的角度阐释醋柳黄酮有效组分配伍的科学性。

关键词：沙棘抗氧化醋柳黄酮槲皮素 adme 药代动力学

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基于HRMS/MSn数据集挖掘技术的斑马鱼体内adme分析策略的建立

基于HRMS/MSn数据集挖掘技术的斑马鱼体内ADME分析策略的建立

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作者：朱春艳厦门大学

学位级别：硕士

中药(Traditional Chinese medicine,TCM)是中华民族的文化瑰宝。由于中药成分复杂,其原型成分可能受环境或制剂因素影响而发生改变,且入体后经过复杂的生物转化后会产生更多代谢物,加上生物基质的复杂性,目前已开发的药物体内吸收、分... 详细信息

中药(Traditional Chinese medicine,TCM)是中华民族的文化瑰宝。由于中药成分复杂,其原型成分可能受环境或制剂因素影响而发生改变,且入体后经过复杂的生物转化后会产生更多代谢物,加上生物基质的复杂性,目前已开发的药物体内吸收、分布、代谢、排泄(Absorption,Distribution,Metabolism,Excretion,adme)研究策略局限性大,分析效率低。因此,中药药效物质基础研究一直是中药现代化研究中的热点和难点问题。本论文中,我们整合高分辨智能数据采集(HRMS/MS)、数据挖掘、网络药理学和计算机辅助找靶等技术,建立了一套新型的非靶向中药体内药效成分筛选体系,并成功运用于快速筛选消渴丸体内药效物质基础的研究。首先,我们运用新型BE-DDA数据采集技术和非靶向PATBS数据挖掘技术建立快速识别和鉴定复杂生物基质中未知中药组分的分析流程。成功从斑马鱼体内快速筛选到53个(斑马鱼体内34个,饲养液中19个)消渴丸相关物质。通过质谱成像技术研究体内分布情况,我们发现消渴丸代谢物芒柄花黄素葡萄糖醛酸结合物主要分布于斑马鱼的胃肠道和头部。接着采用计算机辅助搜索作用靶点,计算机模拟蛋白-分子反向对接等技术对体内暴露量较大的5个成分(葛根素,大豆苷元,芒柄花黄素,五味子甲素和格列本脲)快速进行活性预测。发现这5个化合物能够靶向与糖尿病综合征相关的PI3K-Akt信号通路,Ⅱ型糖尿病,TNF信号通路,胰岛素抵抗等信号通路,改善糖尿病症状。最后用转基因斑马鱼建立糖尿病模型,再次验证预测结果,发现这5个化合物确实有降糖活性。同时,还用新建的adme分析策略对消渴丸大鼠体内的代谢物进行了全面分析,共检测到192个(仅存在血浆中的化合物84个,尿液中77个)化合物。对比发现两种动物模型体内消渴丸主要暴露成分十分相似。本论文首次利用BE-DDA和PATBS化合物识别技术和网络药理学活性筛选技术进行体内消渴丸功效成分的快速筛选研究,为快速开展中药体内adme研究提供了新的视角,为揭示中药体内复杂代谢机制提供了参考模板。

关键词： UPLC/MS/MS adme 消渴丸 BE-DDA/PATBS 代谢物斑马鱼

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系统生物学在中药adme性质研究中的应用

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世界科学技术-中医药现代化 2007年第1期9卷 98-104页

作者：杨凌刘洪涛马红刘勇郝大程中国科学院大连化学物理研究所大连116023 中国科学院大连化学物理研究所

本文从中医的研究角度综述了系统生物学的定义、研究框架、范围和方法论特点,并以PBPK和PBPD研究为实例,详述了系统生物学方法论在药学研究中的最新应用和进展,阐明了系统生物学是还原论基础上的整体论。中医药是中医整体辩证理论指导... 详细信息

本文从中医的研究角度综述了系统生物学的定义、研究框架、范围和方法论特点,并以PBPK和PBPD研究为实例,详述了系统生物学方法论在药学研究中的最新应用和进展,阐明了系统生物学是还原论基础上的整体论。中医药是中医整体辩证理论指导下的复杂体系,拟乘系统生物学之势将面对诸多基础问题的挑战,然而中药adme性质的阐明将成为中医药系统生物学研究的基石,从而将分子水平和整体水平有力地衔接起来。本文中同时简略地综述了作者研究组在该领域的有益尝试,结果表明中药的早期adme性质研究方法将是揭开中药之谜并过渡到系统生物学水平的有力手段。

关键词：系统生物学 adme 中药 PBPK模型

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