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adamts-4与TAK1在骨关节炎软骨组织中表达的相关性研究

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安徽医科大学学报 2014年第3期49卷 343-346页

作者：张琪琪胡勇周定丁辉阙玉康魏伟安徽医科大学第一附属医院骨二科合肥230022 安徽医科大学临床药理研究所合肥230032

目的探讨带有血小板凝血酶敏感蛋白样模体的解整链蛋白金属蛋白酶-4(adamts-4)与转化生长因子β激活激酶1(TAK1)在骨关节炎(OA)软骨组织中的相关性表达。方法采用病例对照研究,分别利用免疫组织化学法和Western blot法检测adamts-4、TAK... 详细信息

目的探讨带有血小板凝血酶敏感蛋白样模体的解整链蛋白金属蛋白酶-4(adamts-4)与转化生长因子β激活激酶1(TAK1)在骨关节炎(OA)软骨组织中的相关性表达。方法采用病例对照研究,分别利用免疫组织化学法和Western blot法检测adamts-4、TAK1在OA组及正常对照组软骨组织中的表达情况,同时研究二者在OA中表达的相关性。结果 adamts-4和TAK1在OA组表达均明显高于正常对照组(P469,Padamts-4与OA软骨病变的发生发展密切相关,活化的TAK1可能致OA软骨组织中adamts-4的高表达。TAK1可以作为OA治疗的新靶点。

关键词：骨关节炎软骨组织 adamts-4 TAK1

单味药鹿茸调节骨关节炎模型兔软骨细胞外基质主要成分adamts-4/TIMP-3基因的表达

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中国组织工程研究 2018年第32期22卷 5133-5138页

作者：孙志涛冯华龙何升华赖居易黄飞强王业广深圳市中医院广东省深圳市518033 广州中医药大学第四临床医学院广东省深圳市518033

背景:大量研究证实鹿茸对于治疗骨关节炎有效,但是其与软骨细胞外基质主要成分adamts-4/TIMP-3基因的相关性却报道较少。目的:探讨鹿茸对兔骨关节炎模型adamts-4/TIMP-3基因表达的影响,进一步阐明鹿茸防治骨关节炎的作用机制。方法:选... 详细信息

背景:大量研究证实鹿茸对于治疗骨关节炎有效,但是其与软骨细胞外基质主要成分adamts-4/TIMP-3基因的相关性却报道较少。目的:探讨鹿茸对兔骨关节炎模型adamts-4/TIMP-3基因表达的影响,进一步阐明鹿茸防治骨关节炎的作用机制。方法:选择健康雌性新西兰大白兔42只,采用前交叉韧带离断法建立兔骨关节炎模型,随机分为3组:对照组(生理盐水)、低剂量鹿茸组(0.21 g/kg)和高剂量鹿茸组(0.84 g/kg)。干预9周后,检测双膝关节中的羟脯氨酸含量,采用RT-PCR检测各组软骨靶基因mRNA的表达,采用Westernblot测量蛋白聚糖和Ⅱ型胶原蛋白的表达。结果与结论:(1)低剂量鹿茸组和高剂量鹿茸组软骨羟脯氨酸含量显著高于对照组,且高剂量鹿茸组显著高于低剂量鹿茸组(P adamts-4 mRNA表达较对照组明显降低,且高剂量显著组低于低剂量鹿茸组(P 4)结果提示,鹿茸通过抑制adamts-4的分泌,促进保护因子TIMP-3的分泌,阻止蛋白聚糖、Ⅱ型胶原蛋白蛋白的降解,起到修复软骨的作用。

关键词：鹿茸兔模型骨关节炎 adamts-4 TIMP-3 羟脯胺酸蛋白聚糖 Ⅱ型胶原蛋白软骨修复中草药骨关节炎细胞外基质软骨组织工程

adamts-4与TAK1在骨关节炎软骨组织中表达的相关性研究

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ADAMTS-4与TAK1在骨关节炎软骨组织中表达的相关性研究

作者：张琪琪安徽医科大学

学位级别：硕士

目的探讨带有血小板凝血酶敏感蛋白样模体的解整链蛋白金属蛋白酶-4（adamts-4）与转化生长因子β激活激酶1（TAK1）在骨关节炎（OA）软骨组织中的相关性表达。方法OA组：骨关节炎的关节软骨标本，取自2012年8月至2013年4月期间在安徽... 详细信息

目的探讨带有血小板凝血酶敏感蛋白样模体的解整链蛋白金属蛋白酶-4（adamts-4）与转化生长因子β激活激酶1（TAK1）在骨关节炎（OA）软骨组织中的相关性表达。方法OA组：骨关节炎的关节软骨标本，取自2012年8月至2013年4月期间在安徽医科大学第一附属医院骨科二病区住院患者中因膝骨关节炎而行全膝关节置换术时收集的关节软骨标本，共20例（男5例，女15例），年龄49～82岁，平均65.9±9.22岁。对照组：正常的关节软骨标本，取自同期在安徽医科大学第一附属医院骨科二病区住院患者中因股骨颈骨折而行全髋关节置换术或者因急性外伤致下肢截肢术时收集的关节软骨标本。共10例（男3例，女7例），年龄52～76岁，平均64.2±9.44岁。用HE染色法对两组软骨组织标本进行组织形态学观察，用免疫组织化学法及Western blot方法检测adamts-4与TAK1在OA组和对照组软骨中的表达、分布情况。同时研究二者在OA中表达的相关性。结果1、HE染色组织学观察发现,对照组软骨表面光滑，软骨细胞位于软骨陷窝内，逐层呈规则排列。而OA软骨表面粗糙，软骨基质浅层胶原纤维化有裂隙形成，可见呈簇状、排列紊乱及退变肥大的软骨细胞。2、adamts-4的表达情况：免疫组化显示，adamts-4在OA软骨组织和正常软骨组织中均可见阳性表达，在OA软骨组织中adamts-4的平均积分光密度（IA）值为0.42±0.12，显著高于对照组的IA值0.09±0.06，差异有统计学意义（Padamts-4在OA软骨组织中的表达高于对照组，差异有统计学意义（t=—5.27，P4、在OA软骨组织中，adamts-4与TAK1的表达相关性显著，呈正相关（r=0.469，Padamts-4与OA软骨病变的发生发展密切关系;活化的TAK1可能致OA软骨组织中adamts-4的高表达。通过对TAK1的研究，为今后在分子生物水平上治疗OA提供新靶点。

关键词：骨关节炎软骨组织 adamts-4 TAK1 相关性

adamts-4及α-SMA表达与颈动脉斑块稳定性的相关性研究

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ADAMTS-4及α-SMA表达与颈动脉斑块稳定性的相关性研究

作者：邓先明南方医科大学

学位级别：硕士

目的:探讨含Ⅰ型血小板结合蛋白基序的解聚蛋白样基质金属蛋白酶-4（adamts-4）与α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）在颈动脉粥样硬化性狭窄患者中的表达与斑块稳定性的相关性;同时分析临床相关指标与斑块稳定性之间的关系,以期明确颈动脉斑... 详细信息

目的:探讨含Ⅰ型血小板结合蛋白基序的解聚蛋白样基质金属蛋白酶-4（adamts-4）与α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）在颈动脉粥样硬化性狭窄患者中的表达与斑块稳定性的相关性;同时分析临床相关指标与斑块稳定性之间的关系,以期明确颈动脉斑块稳定性的影响因素,为颈动脉狭窄患者的干预治疗提供评价参考,从而对颈动脉狭窄患者的个体化诊疗提供帮助。方法:本文分析了 2017年8月至2019年12月广东省人民医院神经外科收治的颈动脉粥样硬化性狭窄并且行颈动脉内膜斑块切除术的患者44例。收集患者的一般临床资料,包括:性别、年龄、高血压病史、糖尿病病史、手术侧别、术后住院天数、总住院天数、总费用;收集血液指标参数,包括:血小板计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、血小板与淋巴细胞比值（PLR）、中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）;留取患者入院次晨空腹肘静脉血,采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测血清中adamts-4水平;根据术前影像学检查结果对患者颈动脉粥样硬化性狭窄斑块类型进行分组,分为斑块稳定组和斑块易损组,颈动脉内膜斑块切除术后取斑块组织行免疫组织化学染色,并检测adamts-4与α-SMA在两组间的表达差异。结果:44例患者中男38例（86.4%）,女6例（13.6%）,年龄48-83岁,平均年龄68.0±8.8岁,有高血压病史28例（63.6%）,有糖尿病史15例（34.1%）,斑块稳定组15例（34.1%）,斑块易损组29例（65.9%）,左侧18例（38.6%）,右侧26例（61.4%）,术后4-20天出院,中位数术后7.0（5.3-7.8）天出院,总住院天数6-31天,中位数总住院14.0（12.0-18.0）天。性别、年龄、高血压病史、糖尿病病史、血小板计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、NLR、手术侧别、术后住院天数、总住院天数、总费用在两组之间差异无统计学意义（P＞0.05）。PLR在两组之间差异有统计学意义（Z=-2.860,P=0.004＜0.05）。血清adamts-4水平在两组间的差异有统计学意义（t=-5.683,P=0.000＜0.05）。44例颈动脉斑块免疫组化染色结果,adamts-4在斑块稳定组阳性表达5例,在斑块易损组阳性表达26例,两组之间差异有统计学意义（Z=-3.330,P=0.001＜0.05）;α-SMA在斑块稳定组阳性表达14例,在斑块易损组阳性表达8例,两组之间差异有统计学意义（Z=-4.446,P=0.000＜0.05）。PLR增高,颈动脉粥样硬化性狭窄斑块易损性增加（rs=0.436,P=0.003＜0.05）;血清adamts-4水平升高,斑块易损性增加（rs=0.636,P=0.000＜0.05）;斑块adamts-4的表达与斑块易损性相关,adamts-4的表达越高,斑块越易损（rs=0.508,P=0.000＜0.05）;斑块α-SMA的表达与斑块稳定性相关,α-SMA的表达越高,斑块越趋向稳定（rs=-0.678,P=0.000＜0.05）。结论:***与颈动脉斑块的稳定性相关,PLR增高,颈动脉斑块易损性增加。2.血清及斑块adamts-4表达水平与颈动脉斑块的稳定性相关,血清及斑块adamts-4的表达越高,斑块易损性越强。3.斑块α-SMA的表达与颈动脉斑块的稳定性相关,斑块α-SMA的表达越高,斑块越趋向稳定。

关键词： adamts-4 α-SMA PLR 颈动脉狭窄斑块稳定性

adamts-4及IGF-1 在膝骨关节炎患者关节液中的表达

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ADAMTS-4及IGF-1 在膝骨关节炎患者关节液中的表达

作者：符蓉中南大学

学位级别：硕士

目的探讨膝骨关节炎患者关节液中adamts-4和IGF-1的表达及其意义。方法选择2011年8月至11月到我院骨科门诊就诊之骨关节炎患者共37例,其中男8例,女29例,年龄32-80岁,平均60.47±11.38岁。其中早期骨关节炎9例,中晚期28例。以健康自愿者5... 详细信息

目的探讨膝骨关节炎患者关节液中adamts-4和IGF-1的表达及其意义。方法选择2011年8月至11月到我院骨科门诊就诊之骨关节炎患者共37例,其中男8例,女29例,年龄32-80岁,平均60.47±11.38岁。其中早期骨关节炎9例,中晚期28例。以健康自愿者5例(男2例,女3例,年龄28-43岁,平均33.80±5.93岁)为正常对照组,通过酶联免疫吸附试验(ELISA)检测患者膝关节液中adamts-4及IGF-1的浓度。结果1.膝OA患者关节液中adamts-4的浓度为293.43±75.27ng/L,高于正常对照组的浓度209.00±10.87ng/L,差异有统计学意义(Padamts-4浓度为368.16+108.76ng/L,高于中晚期患者的浓度(269.41±39.86ng/L),差异有统计学意义(P4ug/L)、中晚期(278.37±55.00ug/L)OA患者关节液中的浓度无显著差异(P>0.05)。3.膝OA患者关节液中adamts-4与IGF-1的浓度相关性显著,r=0.309,p=0.047(adamts-4在早期和中晚期膝OA患者关节液中均有高于正常,且adamts-4随着膝骨关节炎的发展呈下降趋势,检测关节液中adamts-4的浓度有助于OA的早期诊断。***-1在早期和中晚期膝OA患者关节液中均有高于正常,IGF-1与膝骨关节炎的严重程度无相关性。3.膝骨关节炎的发展过程中adamts-4与IGF-1可能有相互协同作用。

关键词：关节液 adamts-4 IGF-1 膝骨关节炎相关性

adamts-4及血管内皮生长因子（VEGF）与动脉粥样硬化斑块稳定性关系研究

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ADAMTS-4及血管内皮生长因子（VEGF）与动脉粥样硬化斑块稳定性关...

作者：康宇大连医科大学

学位级别：硕士

动脉粥样硬化(Atherosclerosis,AS)众所周知是一种进展性的,与炎性因子有关的,慢性的,主要累及大、中弹力动脉的血管疾病。随着人们生活条件的不断转变,及人们运动的逐渐减少,动脉粥样硬化患者数目不断增加,颈动脉粥样硬化,双下肢动脉... 详细信息

动脉粥样硬化(Atherosclerosis,AS)众所周知是一种进展性的,与炎性因子有关的,慢性的,主要累及大、中弹力动脉的血管疾病。随着人们生活条件的不断转变,及人们运动的逐渐减少,动脉粥样硬化患者数目不断增加,颈动脉粥样硬化,双下肢动脉粥样硬化,越来越多见,人们越来越重视对动脉粥样硬化的研究。多年来对AS的大量研究均指出,AS则主要是以炎性细胞的侵润、脂质的沉积、细胞外基质的降解以及平滑肌细胞的迁移为它的主要之特征。而冠状动脉粥样硬化则被认为是AS中对人们的健康危害最多的疾病,对比其他动脉,冠状动脉是供给心脏的主要血管,心脏和脑是人体对缺血最敏感的器官,也许其他动脉因粥样硬化造成闭塞引起的只是疼痛,而冠状动脉狭窄和闭塞则会直接导致可怕的死亡。有非常多的研究指出了,冠状动脉粥样硬化就是以血管的内皮细胞成分的作用损坏做为起始点,然后继而由一些的炎性因子(IL-1β,TNF-α,MCP-1,IL-8等),及细胞基质蛋白酶(MMPs,adamtss等)共同加入,并且同时还伴有着细胞的增生的一些连续的慢性血管炎症。然而急性冠脉综合征(Acute coronary syndrome,ACS)则又被称作冠状动脉粥样硬化终末期的改变,并且是冠状动脉粥样硬化中最隐匿而又后果最严重、愈后最差的病症。已经有许多实验证实,ACS包括的下面三种情况,不稳定型心绞痛和急性心肌梗死以及心源性猝死。随着越来越多的人毫无预兆的因心源性猝死去世,人们对心梗闻风丧胆,疑心疑鬼,一有胸痛、背疼、牙疼、左侧手臂疼都马上害怕是心梗原因,立即到医院检查。ACS的主要发病机理就是:多种原因引起冠状动脉粥样硬化斑块的裂解,从而引发了较难缠的栓子的形成,并随之导致了可怕的冠状动脉的管腔迅速缩窄甚至到完全的闭塞,这样心肌就会缺血坏死,人们就会觉胸痛甚至迅速死亡。而本实验则要找出致使冠状动脉粥样硬化斑块破裂的影响因素之一,也就是影响斑块稳定性的主要因素,虽然只是众多影响因素之一,冰山一角,但是只要我们每个实验都能发现一角,总有一天,我们会发现全部,并制定出完善的诊治方案,那时人们会觉得ACS像普通感冒一样易被发现和治疗,不在相现在一样忌惮它。现在已有实验证实,在动脉粥样硬化斑块病灶内包含有大量的巨噬细胞组成部分,这么多的巨噬细胞不仅在动脉粥样硬化的产生、发展中起着决定性的作用,而且甚至还决定着粥样斑块的稳定性,更甚至与产生血栓并发症亦存在着相当密切的关系。而有许多研究证实化学趋化,粘附,迁移以及分化,还有凋亡(泡沫细胞)这四个不仅致密接连而且又相互独立作用的病理过程,则联合负责指引着粥样硬化的斑块内的巨噬细胞成分所发生的变化。adamtss是最近研究者们又最近发现的金属蛋白酶的家族,具报道不论它的分子结构,还是其蛋白水解的作用都与MMPs很类似。因为它们两个都含有依附于锌的内肽酶,而且也都参与细胞外基质(ECM)的蛋白水解过程。有最新的研究已指出:adamts-4是adamtss的家族中含有的已经被发现的19个组成者之一,而它则在人的颈部动脉粥样斑块和冠状动脉中的不稳定之斑块中巨噬细胞多的部位里呈明显的增多。而相反的:adamts-4则在没有发生动脉粥样硬化的动脉血管里明显表达的非常低。总所周知在所有的粥样斑块中均存在着相当富有的巨噬细胞。大量实验都已证实了,假如一个斑块的纤维帽中含有的巨噬细胞成分相比较越丰富,这个斑块也就越较其他版块易碎,这就与巨噬细胞成分可以放出许多的蛋白水解酶,它们可以降解ECM,从而导致纤维帽的不断变薄有着关系。结合以上说法我们推断,并将用本实验证实在人体的不稳定斑块中含有较多的巨噬细胞的位置里adamts4出现增多,它的功能也就是通过能够分解ECM,以至于导致纤维帽薄而易碎,进而进一步诱导并产生斑块的破裂。adamts4就是粥样硬化斑块破裂的影响因素之一。研究证实,血管内皮生长因子(VEGF),是当今已被发现的特殊性最强的促血管生成因子,与此同时其被发现还同时具有能够促使血管的通透性增加之作用。研究还发现生长因子、炎症因子[1]、缺氧等等都可以刺激包括内皮细胞、平滑肌细胞以及巨噬细胞在内的许多细胞分泌VEGF。当前的许多研究认为VEGF在包括缺血、炎症、肿瘤等的疾病的发生、发展过程中都有起着生理和病理作用。而且VEGF还可以促进血管的新生以及侧枝循环的逐渐形成。已经有临床研究证实在动脉不稳定的斑块中,VEGF的表达水平呈现明显增高,并且其与ACS的严重程度呈正相关。VEGF可以在加速动脉粥样硬化的进程上起到非常重要的用途,是在临床上能够判断斑块的稳定性、急性冠脉综合症的发生、发展以及预后的十分重要的血清学的标志物。但是VEGF诱导斑块不稳定具体机制却尚未见相关的研究。本实验则大胆假设并且将证实VEGF在急性冠脉综合征的人体尸检标本的破裂的斑块中呈高

关键词： adamts-4 VEGF 炎性介质动脉粥样硬化

复元胶囊对大鼠膝骨关节炎软骨中adamts-4、5的影响

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中国老年学杂志 2014年第12期34卷 3359-3362页

作者：邓紫婷周国庆李荣亨李强曾丽重庆医科大学附属第一医院中西医结合科重庆400016

目的观察复元胶囊(FYJN)对实验性大鼠膝骨关节炎软骨组织蛋白聚糖酶1、2的影响。方法 60只雄性成年SD大鼠随机分为正常组,模型组,抗骨增生胶囊组,复元胶囊低、中、高剂量组,每组10只。除正常组外,其余各组采用Hulth法建立骨关节炎动物... 详细信息

目的观察复元胶囊(FYJN)对实验性大鼠膝骨关节炎软骨组织蛋白聚糖酶1、2的影响。方法 60只雄性成年SD大鼠随机分为正常组,模型组,抗骨增生胶囊组,复元胶囊低、中、高剂量组,每组10只。除正常组外,其余各组采用Hulth法建立骨关节炎动物模型。造模1 w后,各组给予相应药物灌胃,正常组和模型组给予等体积生理盐水灌胃。治疗4 w后提取各组胫骨平台软骨组织,HE染色关节软骨Mankin评分,免疫组化法和蛋白印迹法检测关节软骨中蛋白聚糖酶1、2的蛋白表达量,并采用RT-PCR法测定组织中蛋白聚糖酶1、2的mRNA表达量。结果复元胶囊组和抗骨增生胶囊组软骨Mankin's评分明显低于模型组(Padamts-4和adamts-5的表达,提示复元胶囊可能通过抑制蛋白聚糖酶,减少蛋白多糖的降解达到对早期骨关节炎防治作用。

关键词：膝骨关节炎复元胶囊 adamts-4 adamts-5

大鼠蛛网膜下腔出血后早期adamts-4的表达与血脑屏障通透性的相关性研究

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重庆医学 2013年第29期42卷 3518-3520页

作者：岳四海刘献志张宏凤郑州大学第一附属医院神经外科/郑州市神经病学重点实验室 450000

目的通过建立大鼠蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage,SAH)的动物模型,对adamts-4在SAH后早期脑损伤中的作用进行初步研究。方法成年雄性SD大鼠72只,分对照组和SAH组,通过检测大鼠海马adamts-4的表达及脑内伊文氏蓝(Evans Blue,EB... 详细信息

目的通过建立大鼠蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage,SAH)的动物模型,对adamts-4在SAH后早期脑损伤中的作用进行初步研究。方法成年雄性SD大鼠72只,分对照组和SAH组,通过检测大鼠海马adamts-4的表达及脑内伊文氏蓝(Evans Blue,EB)的浓度,并通过股静脉注射adamts-4抑制剂-α2巨球蛋白进行干预等,探讨adamts-4的表达与BBB通透性的相关性。结果 SAH后24hadamts-4mRNA及蛋白表达明显升高,脑内EB浓度于出血后12h明显升高,adamts-4蛋白表达与脑内EB浓度成正相关(r=0.917,P48hadamts-4蛋白表达较非干预组明显降低(Padamts-4可能参与了SAH后早期脑损伤的病理过程。

关键词： adamts-4 蛛网膜下腔出血脑损伤

椎间盘退变IL-1β激活NF-κB信号通路增强adamts-4的表达

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中国矫形外科杂志 2021年第23期29卷 2177-2181页

作者：李瑶孙中仪戴健蒋海涛张铖唐晓明南京医科大学江苏南京211100 南京江北医院骨科江苏南京211500 南京医科大学附属淮安第一医院骨科江苏淮安223300

[目的]比较未退变与退变髓核细胞基质标志物的表达,并探讨IL-1β通过NF-κB信号通路对adamts-4表达的调控作用。[方法]收集退变人类椎间盘组织,分离培养人髓核细胞。采用qRT-PCR和Western blot检测基质标志物表达。对退变髓核细胞给予I... 详细信息

[目的]比较未退变与退变髓核细胞基质标志物的表达,并探讨IL-1β通过NF-κB信号通路对adamts-4表达的调控作用。[方法]收集退变人类椎间盘组织,分离培养人髓核细胞。采用qRT-PCR和Western blot检测基质标志物表达。对退变髓核细胞给予IL-1β和NF-κB通路抑制剂BAY11-7082处理,检测adamts-4和其它标志物的表达。[结果]随着IL-1β浓度的升高,未退变髓核细胞的活性逐渐减低,呈剂量依赖。与未退变髓核细胞相比,退变髄核细胞的adamts-4和IL-1β的表达显著升高(Padamts-4的mRNA表达,而降低Agg和ColⅡ的表达(Padamts-4的表达,而增加Agg和ColⅡ表达(Padamts-4在髓核细胞中的表达,降低Agg和ColⅡ的表达。

关键词：椎间盘退变髓核细胞 IL-1β adamts-4 NF-κB