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acsl3 regulates breast cancer progression via lipid metabolism reprogramming and the YES1/YAP axis

Cancer Biology & Medicine 2024年第7期21卷 606-635页

作者： Shirong Tan Xiangyu Sun Haoran Dong Mozhi Wang Litong Yao Mengshen Wang Ling Xu Yingying Xu Department of Breast Surgery The First Affliated Hospital of China Medical UniversityShenyang 110000China Department of Thyroid and Breast Surgery Affiliated Hospital of Xuzhou Medical UniversityXuzhou 221000China Department of Medical Oncology The First Hospital of China Medical UniversityShenyang 110000China

Objective:Mitochondrial fatty acid oxidation is a metabolic pathway whose dysregulation is recognized as a critical factor in various cancers,because it sustains cancer cell survival,proliferation,and *** acyl-Co A synthetase long-chain(acsl)family is known to activate long-chain fatty acids,yet the specific role of acsl3 in breast cancer has not been ***:We assessed the prognostic value of acsl3 in breast cancer by using data from tumor ***-of-function and lossof-function assays were also conducted to determine the roles and downstream regulatory mechanisms of acsl3 in vitro and in ***:acsl3 expression was notably downregulated in breast cancer tissues compared with normal tissues,and this phenotype correlated with improved survival *** experiments revealed that acsl3 knockdown in breast cancer cells promoted cell proliferation,migration,and epithelial±mesenchymal ***,acsl3 was found to inhibitβ-oxidation and the formation of associated byproducts,thereby suppressing malignant behavior in breast ***,acsl3 was found to interact with YES proto-oncogene 1,a member of the Src family of tyrosine kinases,and to suppress its activation through phosphorylation at *** decrease in activated YES1 consequently inhibited YAP1 nuclear colocalization and transcriptional complex formation,and the expression of its downstream genes in breast cancer cell ***:acsl3 suppresses breast cancer progression by impeding lipid metabolism reprogramming,and inhibiting malignant behaviors through phospho-YES1 mediated inhibition of YAP1 and its downstream *** findings suggest that acsl3 may serve as a potential biomarker and target for comprehensive therapeutic strategies for breast cancer.

关键词： Breast cancer lipid metabolism acsl3 YAP metastasis

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长链脂酰CoA合成酶3(acsl3)在乳腺癌中异常表达的临床意义与机制研究

长链脂酰CoA合成酶3(ACSL3)在乳腺癌中异常表达的临床意义与机制...

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作者：谭世榕中国医科大学

学位级别：硕士

前言:乳腺癌严重威胁着我国乃至全世界妇女的生命健康。根据2021年“CA:A Cancer Journal for Clinicians”的最新统计数据,乳腺癌已成为全球女性发病率最高的恶性肿瘤,它还是造成女性因癌致死的第二大元凶。随着越来越多的医药相关科... 详细信息

前言:乳腺癌严重威胁着我国乃至全世界妇女的生命健康。根据2021年“CA:A Cancer Journal for Clinicians”的最新统计数据,乳腺癌已成为全球女性发病率最高的恶性肿瘤,它还是造成女性因癌致死的第二大元凶。随着越来越多的医药相关科学研究进展,乳腺癌五年生存率已提高至80%。但现有临床研究显示,影响乳腺癌患者预期结局和生存结果的主要原因是中晚期肿瘤的复发转移。脂质和蛋白质、核酸一道,共同构成了生物细胞膜和常规组分的重要成分。脂质不仅可以作为能量储存和能量生成的重要燃料,参与构成多种细胞信号分子调节控制细胞的生长、增殖、分化、凋亡,在维持细胞内部基本稳定状态也有着极为重要的作用。根据现有研究,癌细胞为了满足其自身对快速增殖的需要,常表现出多种细胞代谢的重编程,通过代谢重编程为肿瘤发生和发展提供了生化基础。肿瘤细胞通过不断调整脂质代谢,满足其自身的代谢需求,并通过脂质代谢过程中大量的中间体促进脂质合成代谢并作为细胞内外信号分子激活一系列级联致癌反应。因此,探索乳腺癌细胞内的脂质代谢变化及其作用机制是目前乳腺癌研究的重点。长链脂酰辅酶A合成酶在脂质代谢中发挥了重要的作用,它的主要作用是催化外源性12-20碳链的脂肪酸形成脂酰辅酶A,是机体进行甘油三酯合成和脂肪酸β氧化共同的第一步。长链脂酰辅酶A合成酶3(long-chain acyl-Co A synthetase 3,acsl3)在脑、睾丸和骨骼肌中高表达,主要存在于高尔基体、内质网和线粒体中。目前已经发现acsl3在纤维肉瘤、前列腺癌、黑色素瘤和肺癌中表达上调,促进外源性脂肪酸氧化,可通过影响KRAS抑制m TOR-SREBP信号轴。但acsl3基因影响乳腺癌发生发展的作用机制目前尚未被深入研究且未被报道,在本研究中,我们通过一系列体内、外实验探索验证acsl3在乳腺癌中的功能及作用机制。研究方法:1、利用TNMplot公共数据库检测确认acsl3 m RNA在乳腺癌组织中表达情况。2、运用定量PCR检测确认acsl3在乳腺癌组织中的表达情况,以及与临床病理特征之间的关系。3、应用免疫组化实验在乳腺癌组织中检测acsl3蛋白的乳腺癌组织中的表达情况。4、应用CCK8和Edu增殖实验探索acsl3是否对乳腺癌细胞增殖能力的影响;Transwell实验检测acsl3对乳腺癌细胞迁移、侵袭能力的影响;Western Blot实验验证acsl3是否对乳腺癌细胞发生上皮-间质转化的影响。5、应用Nile Red染色、甘油三酯含量检测试剂盒检测acsl3对乳腺癌细胞内脂滴形成的影响;应用NADH含量检测试剂盒、NADPH含量检测试剂盒、ATP含量检测试剂盒检测acsl3对乳腺癌细胞内脂肪酸氧化产物水平的影响。6、应用DCFH-DA荧光染料和MDA检测试剂盒检测acsl3对乳腺癌细胞内总ROS和过氧化脂质水平的影响。7、统计学分析:所有统计分析及结果呈现是基于SPSS第26版软件以及第9版Graph Pad Prism软件完成。利用卡方检验分析acsl3表达与临床病理特征之间的关系。结果:1、利用TNMplot公共数据库结果表明acsl3 m RNA在乳腺癌组织中显著低表达。2、定量PCR结果表明相较于癌旁非癌组织,acsl3 m RNA在乳腺癌组织中显著低表达(p=0.003),并且acsl3的低表达与淋巴结转移、Ki-67>14%显著相关(p=0.033,p3、Kaplan-Meier法生存分析表明acsl3的表达水平与乳腺癌患者的预后密切相关。乳腺癌组织中acsl3蛋白表达水平与乳腺癌患者的无转移生存期(p=0.0013)和无病生存期(p=0.012)存在显著相关。4、利用多种表型实验证明敲减acsl3促进乳腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭的能力;过表达acsl3再次进行相同实验,证明过表达acsl3抑制乳腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭的能力;Western Blot实验结果显示敲减acsl3促进乳腺癌细胞的上皮-间质转化;过表达acsl3抑制乳腺癌细胞的上皮-间质转化。5、运用生物信息学分析显示acsl3高度富集与脂滴形成、脂肪酸β氧化相关通路中。应用Nile Red和甘油三酯检测实验验证过表达acsl3促进乳腺癌细胞内脂滴的形成。检测脂肪酸氧化相关关键酶,发现过表达acsl3,显著降低脂肪酸β氧化关键酶和脂肪酸合成酶的表达。并进一步验证脂肪酸β氧化关键产物NADH、NADPH的产量和ATP的产生量,通过实验验证敲减acsl3显著增加乳腺癌细胞内NADH、NADPH和ATP的产生,过表达acsl3导致乳腺癌细胞内NADH、NADH和ATP的降低。6、应用DCFHDA和过氧化脂质检测实验,检测乳腺癌细胞内总ROS和过氧化脂质的水平,实验结果提示敲减acsl

关键词：乳腺癌脂质代谢增殖侵袭 acsl3 氧化应激压力

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PLIN2通过Rab18上调acsl3表达促进巨噬细胞脂质蓄积

PLIN2通过Rab18上调ACSL3表达促进巨噬细胞脂质蓄积

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作者：张荣南华大学

学位级别：硕士

【背景与目的】在THP-1巨噬细胞中,脂滴相关蛋白PLIN2高表达能够增加巨噬细胞内脂质蓄积促进动脉粥样硬化的发生发展,但其具体机制尚不明确。因此,本研究的目的是确证PLIN2通过Rab18上调acsl3增加巨噬细胞内脂质蓄积机制。【方法】首先,... 详细信息

【背景与目的】在THP-1巨噬细胞中,脂滴相关蛋白PLIN2高表达能够增加巨噬细胞内脂质蓄积促进动脉粥样硬化的发生发展,但其具体机制尚不明确。因此,本研究的目的是确证PLIN2通过Rab18上调acsl3增加巨噬细胞内脂质蓄积机制。【方法】首先,将THP-1巨噬细胞用50μg/ml ox-LDL处理24h,通过Western blot观察PLIN2、Rab18与acsl3的蛋白表达水平。其次,建立稳定高表达PLIN2基因的THP-1巨噬细胞株与沉默表达PLIN2基因的THP-1巨噬细胞株,然后用50μg/ml ox-LDL处理THP-1细胞株24h,Western blot检测PLIN2、Rab18及acsl3表达水平;免疫荧光抗体技术观察PLIN2、Rab18及acsl3的细胞内定位情况。最后,构建野生型Rab18、Rab18显性突变体Q67L、显性负突变体S22N质粒并转染入PLIN2高表达的巨噬细胞,再进行荷脂,RT-q PCR检测不同活性Rab18的表达情况;Western blot检测PLIN2、Rab18及acsl3表达水平;油红O染色法检测细胞内脂质蓄积情况。【结果】ox-LDL处理THP-1巨噬细胞24h后,与对照组相比PLIN2、Rab18及acsl3表达增加,差别有显著性(Pacsl3表达水平明显增加,差别有显著性(Pacsl3在细胞内存在共定位的现象。沉默表达PLIN2的细胞中Rab18、acsl3表达水平明显降低,差别有显著性(Pacsl3表达水平明显升高,差别有显著性(Pacsl3表达水平明显降低,差别有显著性(Pacsl3表达促进巨噬细胞脂质蓄积。

关键词： PLIN2 Rab18 acsl3 脂质蓄积

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敲除acsl3增加HCC细胞对葡萄糖缺乏敏感性

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广西医科大学学报 2023年第4期40卷 603-610页

作者：宾金莲冯吉周静吴勇崔旋黄晓薇卢国栋广西医科大学公共卫生学院卫生毒理学教研室南宁530021 广西医科大学基础医学院生理学教研室南宁530021 广西医科大学广西高校高发疾病预防与控制研究重点实验室南宁530021 复旦大学公共卫生学院职业卫生与毒理学教研室上海200032

目的:研究长链脂酰辅酶A合成酶3(acsl3)在代谢应激下对肝细胞癌(HCC)细胞Huh7存活的影响。方法:从TCGALICH数据库下载HCC患者RNA表达谱和临床数据,统计acsl3在HCC患者中的表达情况,绘制Kaplan-Meier生存曲线;在广西医科大学第一附属医院... 详细信息

目的:研究长链脂酰辅酶A合成酶3(acsl3)在代谢应激下对肝细胞癌(HCC)细胞Huh7存活的影响。方法:从TCGALICH数据库下载HCC患者RNA表达谱和临床数据,统计acsl3在HCC患者中的表达情况,绘制Kaplan-Meier生存曲线;在广西医科大学第一附属医院的HCC队列中收集44例原发性HCC患者组织和癌旁组织样本,通过免疫组化检测acsl3的表达;利用siRNA和CRISPR/CAS 9技术沉默/敲除Huh7细胞中的acsl3基因,通过细胞计数试剂盒(CCK-8)实验、克隆形成实验和Transwell侵袭实验检测acsl3敲除对Huh7细胞增殖和侵袭能力的影响。在完全培养基和葡萄糖缺乏条件下,通过细胞流式术检测对照组细胞和acsl3沉默/敲除组细胞的死亡,并检测细胞中ATP、β-羟基丁酸的变化。结果:与正常肝组织相比,HCC组织的acsl3表达较高(Pacsl3高表达患者生存期较短(Pacsl3不影响Huh7细胞的增殖能力、克隆形成能力以及侵袭能力(P>0.05)。在葡萄糖缺乏下,acsl3沉默/敲除导致Huh7细胞的存活率显著下降(Pacsl3促进了HCC细胞死于葡萄糖缺乏。

关键词： acsl3 葡萄糖缺乏 Huh7 肝癌

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COX-2抑制剂对脂肪肝大鼠回肠的acsl家族表达的影响及意义

COX-2抑制剂对脂肪肝大鼠回肠的Acsl家族表达的影响及意义

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作者：郭珊南华大学

学位级别：硕士

目的:研究COX-2抑制剂对脂肪肝大鼠回肠acsl表达的影响及意义。方法:用随机分组法将45只SD大鼠分为正常对照组、NAFLD模型组、尼美舒利组。所有SD大鼠在适应性饲养1周以后然后分组饲养,予普通食物喂养正常对照组大鼠,而NAFLD模型组和尼... 详细信息

目的:研究COX-2抑制剂对脂肪肝大鼠回肠acsl表达的影响及意义。方法:用随机分组法将45只SD大鼠分为正常对照组、NAFLD模型组、尼美舒利组。所有SD大鼠在适应性饲养1周以后然后分组饲养,予普通食物喂养正常对照组大鼠,而NAFLD模型组和尼美舒利组皆予以为高脂饮食进行饲喂,同时,尼美舒利组的大鼠予剂量为6mg/kg/d的尼美舒利灌胃处理。喂养至第11周末时,分别在正常对照组和NAFLD模型组中随机选出2只大鼠,行肝组织HE染色以及油红O染色鉴定NAFLD模型是否造模成功。第12周末时,检测各组下腔静脉血总胆固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(Triglyceride,TG)的值,对各组肝组织进行HE染色和油红O染色,鉴定各组大鼠肝组织脂质变性以及肝受损的程度。实时荧光定量PCR法(Real-time Quantitative PCR,q PCR)检验回肠上COX-2、acsl基因的表达指标。结果:1.与正常对照组大鼠比较,NAFLD模型组血清TC、TG值均明显增加,且差异有统计学意义(Pacsl3、acsl5的表达均明显升高,差异有统计学意义(Pacsl3、acsl5的表达均明显降低,差异有统计学意义(Pacsl3、acsl5的表达,抑制非酒精性脂肪肝的进展。

关键词： COX-2抑制剂脂肪肝大鼠 acsl3 acsl5

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Acyl-CoA synthetase long-chain 3 regulates AKT phosphorylation and the functional activity of human prostate cancer cells

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Journal of Bio-X Research 2018年第2期1卷 56-61页

作者： Ke Li Yun-Hua Mao Wen-Han Qiu Jian-Wen He De-Juan Wang Cheng Hu Wen-Tao Huang Jie Si-Tu Jian-Guang Qiu Department of Urology the Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen UniversityGuangzhouGuangdong ProvinceChina

Metastasis is the main cause of cancer-specific death in patients with prostate cancer(PCa).Acyl-coenzyme A synthetase long-chain family member 3(acsl3)is involved in the metabolic reprogramming of multiple types of cancer cells,but its role in PCa metastasis remains largely ***,we determined the effect of overexpression or small interfering RNA-mediated depletion of acsl3 on the migratory and invasive abilities of human PCa cell *** also conducted phospho-protein microarray analysis to identify signaling pathway components affected by acsl3 *** of acsl3 promoted the migration and invasion of PCa cells,whereas acsl3 downregulation had the opposite ***,phospho-protein analysis showed that acsl3 regulated the phosphorylation of AKT and the expression of matrix *** results support a potential role for acsl3 in promoting the metastatic behavior of PCa,possibly via AKT/matrix metalloproteinase9 ***,acsl3 could be a novel target for the development of treatments for PCa.

关键词： acsl3 AKT matrix metalloproteinase9 metastasis prostate cancer

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