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Development of the novel acly inhibitor 326E as a promising treatment for hypercholesterolemia

Acta Pharmaceutica Sinica B 2023年第2期13卷 739-753页

作者： Zhifu Xie Mei Zhang Qian Song Long Cheng Xinwen Zhang Gaolei Song Xinyu Sun Min Gu Chendong Zhou Yangming Zhang Kexin Zhu Jianpeng Yin Xiaoyan Chen Jingya Li Fajun Nan State Key Laboratory of Drug Research Shanghai Institute of Materia MedicaChinese Academy of SciencesShanghai 201203China University of Chinese Academy of Sciences Beijing 100049China Burgeon Therapeutics Co. Ltd.Shanghai 201203China Drug Discovery Shandong Laboratory Bohai Rim Advanced Research Institute for Drug DiscoveryYantai 264117China

Hepatic cholesterol accumulation is an important contributor to hypercholesterolemia,which results in atherosclerosis and cardiovascular disease(CVD).ATP-citrate lyase(acly)is a key lipogenic enzyme that converts cytosolic citrate derived from tricarboxylic acid cycle(TCA cycle)to acetyl-CoA in the ***,acly represents a link between mitochondria oxidative phosphorylation and cytosolic de novo *** this study,we developed the small molecule 326E with an enedioic acid structural moiety as a novel acly inhibitor,and its CoA-conjugated form 326E-CoA inhibited acly activity with an IC_(50)=5.31±1.2μmol/L in vitro.326E treatment reduced de novo lipogenesis,and increased cholesterol efflux in vitro and in vivo.326E was rapidly absorbed after oral administration,exhibited a higher blood exposure than that of the approved acly inhibitor bempedoic acid(BA)used for *** 326E treatment in hamsters and rhesus monkeys resulted in remarkable improvement of *** daily oral administration of 326E for 24 weeks prevented the occurrence of atherosclerosis in ApoE^(-/-)mice to a greater extent than that of BA *** together,our data suggest that inhibition of acly by 326E represents a promising strategy for the treatment of hypercholesterolemia.

关键词： Hypercholesterolemia Atherosclerosis Liver ATP-Citrate lyase(acly) Lipogenesis Cholesterol efflux acly inhibitor

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