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儿童abcg5基因突变谷固醇血症诊治并文献复习

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重庆医科大学学报 2020年第12期45卷 1751-1756页

作者：张红程昕然鄢力李中会苟鹏电子科技大学医学院附属妇女儿童医院·成都市妇女儿童中心医院内分泌遗传代谢科成都611731

目的:探讨儿童谷固醇血症的临床特征及治疗经过,并进行文献复习。方法:选择2018年11月因皮肤皱褶处黄瘤9个月于成都市妇女儿童中心医院就诊的1例男性患儿为研究对象。采用回顾性分析方法,收集该例患儿的临床病例资料,对其临床特征和诊... 详细信息

目的:探讨儿童谷固醇血症的临床特征及治疗经过,并进行文献复习。方法:选择2018年11月因皮肤皱褶处黄瘤9个月于成都市妇女儿童中心医院就诊的1例男性患儿为研究对象。采用回顾性分析方法,收集该例患儿的临床病例资料,对其临床特征和诊治经过进行总结。设置检索策略谷固醇血症、黄瘤、植物固醇、高胆固醇血症、abcg5基因,以及sitosterolemia、xanthoma、phytosterol、hypercholesterolemia、abcg5 gene为中、英文关键词,在PubMed数据库、知网数据知识服务平台中,对谷固醇血症文献进行复习检索,总结其临床诊治特点。结果:患儿表现为皮肤黄瘤伴异常血脂升高,诊断为abcg5基因突变谷固醇血症。经过3个月严格限制植物固醇、部分限制动物固醇的饮食方案后复查血总胆固醇、低密度脂蛋白明显降低,几乎降至正常范围。皮肤黄瘤无变化,部分脂瘤有增大倾向。结论:谷固醇血症临床表现多样,黄瘤可为其特征性皮肤表现,儿科医师需提高对本病的认识,避免误诊、漏诊。

关键词：谷固醇血症黄瘤高胆固醇血症 abcg5基因儿童

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植物固醇血症abcg5基因突变1例

中国医科大学学报 2018年第2期47卷 177-179页

作者：李亚丽孙艳美张宁河北省人民医院生殖遗传科石家庄050051

研究1例植物固醇血症患儿中abcg5基因突变与植物固醇血症的关系及其遗传学特点。采用Sanger测序检测相关基因,筛查其致病基因,以明确临床诊断,分析遗传方式。abcg5基因突变是植物固醇血症的致病原因之一,及早诊断、及时干预可以改善预后。

关键词：植物固醇血症黄色瘤肝移植 abcg5基因基因突变

4例植物固醇血症患者的临床、家系调查及基因发病机制研究

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4例植物固醇血症患者的临床、家系调查及基因发病机制研究

作者：赵水明南昌大学

学位级别：硕士

目的:通过对4例植物固醇血症先证者血清植物固醇浓度的检测、家系调查及基因测序,明确先证者的基因缺陷特点及家系遗传特点。对一例abcg8基因内含子突变的致病机制进行研究。方法:第一部分:收集4例先证者的临床资料,同时进行家系调查。... 详细信息

目的:通过对4例植物固醇血症先证者血清植物固醇浓度的检测、家系调查及基因测序,明确先证者的基因缺陷特点及家系遗传特点。对一例abcg8基因内含子突变的致病机制进行研究。方法:第一部分:收集4例先证者的临床资料,同时进行家系调查。采集先证者的外周血,进行血清植物固醇浓度检测,同时提取外周血基因组DNA,通过基因测序,明确致病基因突变位点,并对家系成员进行基因突变验证。第二部分:采用Minigene技术对其中一例先证者abcg8基因c.322-2A>G突变进行致病性分析。明确内含子突变对RNA剪接的影响后,通过真核表达载体验证abcg8基因c.322-2A>G突变对蛋白的影响。结果:第一部分:1、本研究共诊断4例植物固醇血症患者,2例患者父母为近亲婚配。4例先证者血常规均有贫血及血小板减少,网织红细胞升高,有溶血性贫血的表现。外周血涂片提示其中4例可见口形红细胞,3例患者见巨大血小板;4例先证者均有脾大,其中3例可见胆红素及转氨酶轻度升高,有2例患者有心血管累及,有1例患者出现了黄色瘤;4例患者骨髓细胞学提示均为增生明显活跃,红系明显升高,粒红比倒置,巨核细胞均增生活跃,未见明显病态造血;后期随访中有1例患者死于肝功能衰竭。4例患者血清菜油固醇、β-谷固醇的含量明显升高,其中3例可见豆固醇含量轻度升高。2、在PCR扩增及全外显子测序中,病例1发现了2个致病突变,即abcg5基因中c.64C>T:p.Q22X及c.1336C>T:p.R446X的突变。病例2发现了3个致病突变,为abcg8基因中c.A1732T:p.I578L、c.G1720A:p.G574R及c.T1621C:p.C541R突变。病例3发现了1个致病突变,为abcg5基因中c.1336C>T:p.R446X:纯合无义突变。病例4发现了1个致病突变,为abcg8基因c.323-2A>G纯合突变。经数据库检索abcg8基因c.A1732T:p.I578L、c.T1621C:p.C541R突变及c.323-2A>G突变均为新发突变。第二部分:1、我们使用pc MINI和pc MINI-C两套载体,采用Minigene技术对病例4abcg8基因c.323-2A>G突变进行转录后剪接方式的验证,结果发现c.322-2A>G突变会影响基因m RNA的正常剪接,且pc MINI和pc MINI-C两套载体的检测结果一致,都会导致Exon4跳跃,整个Exon4同时被剪切掉,蛋白翻译时将产生移码突变,在后续第10个氨基酸位置形成终止密码,其在c DNA及蛋白水平的表示方式为:c.323＿561del239bp p.Cys109Glyfs*10。2、在体外经Phage及GFP系列真核细胞表达载体中,abcg8基因c.322-2A>G突变后导致HA-abcg8-Flag及GFP-abcg8 m RNA水平和融合蛋白水平表达量均显著下调。结论:1、本研究诊断的4例植物固醇血症患者,1例患者有典型的黄色瘤,2例患者伴有心血管累及,4例均有溶血性贫血及血小板减少;3例患者出现肝功能异常,外周血涂片可见巨大血小板、口形红细胞;骨髓细胞学均未见明显的病态造血等异常。4例患者血清植物固醇浓度(菜油固醇、β-谷固醇)均显著升高。2、通过基因测序,4例患者共发现了6个致病性突变,abcg5、abcg8均有,其中2个无义突变(abcg5基因c.64C>T:p.Q22X和c.1336C>T:p.R446X突变),3个错义突变(abcg5基因c.T1621C:p.C541R突变,abcg8基因c.A1732T:p.I578L、c.G1720A:p.G574R突变),1个内含子突变(abcg8基因c.323-2A>G突变)。其中经数据库检索,abcg8基因c.A1732T:p.I578L、c.T1621C:p.C541R突变及c.323-2A>G突变均为新发突变。3、abcg8基因c.323-2A>G纯合突变将导致abcg8基因外显子4在转录后的剪接过程中被剪切掉(c.323＿561del239bp),在第5外显子中产生提前的终止密码子(p.Cys109Glyfs*10),最终导致疾病的发生。4、临床上对于出现黄色瘤、早发性冠心病、不明原因肝功能异常、溶血性贫血、口形红细胞、巨大血小板的患者应考虑植物固醇血症可能,需积极进行血清植物固醇浓度以及基因检测。

关键词：植物固醇血症 abcg5基因 abcg8基因基因突变全外显子测序 Minigene技术

依折麦布片治疗以血小板减少起病的谷固醇血症的疗效分析

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中华实用儿科临床杂志 2022年第1期37卷 54-57页

作者：张倩文李群王剑金燕樑黄华王秀敏上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心内分泌代谢科、医学遗传科上海200127 上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心医学遗传科、遗传分子诊断实验室上海200127 上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心肾脏风湿科上海200127

回顾性分析2019年6月至2020年1月在上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心就诊的1例谷固醇血症患儿的临床特征及基因变异特点,使用依折麦布片结合低植物固醇饮食进行治疗,随访监测,并进行文献复习。患儿,男,7岁5个月,因"反复血小板减... 详细信息

回顾性分析2019年6月至2020年1月在上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心就诊的1例谷固醇血症患儿的临床特征及基因变异特点,使用依折麦布片结合低植物固醇饮食进行治疗,随访监测,并进行文献复习。患儿,男,7岁5个月,因"反复血小板减少7个月"就诊,总胆固醇正常。全外显子测序示患儿abcg5基因发生复合杂合变异(p.Arg446*,p.Gln251*),分别遗传自父母,诊断为谷固醇血症。采用依折麦布片结合饮食控制治疗29 d后,患儿血小板值恢复正常,无明显不良反应。谷固醇血症患儿可表现为罕见的血小板减少,依折麦布片结合饮食控制治疗反应良好。

关键词：谷固醇血症 abcg5基因依折麦布片

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两例儿童黄瘤病的基因突变分析及文献复习

两例儿童黄瘤病的基因突变分析及文献复习

作者：陈颖佳重庆医科大学

学位级别：硕士

背景与目的:黄瘤病(Xanthomatosis)是一种与脂质代谢障碍有关的皮肤病,以皮肤黄色至橙色斑疹、丘疹或者结节损害为特点。儿童黄瘤病最常见于伴脂代谢异常的遗传代谢性疾病,与LDLR、abcg5、abcg8、PSCK9、CYP27A等基因突变有关,儿童黄瘤... 详细信息

背景与目的:黄瘤病(Xanthomatosis)是一种与脂质代谢障碍有关的皮肤病,以皮肤黄色至橙色斑疹、丘疹或者结节损害为特点。儿童黄瘤病最常见于伴脂代谢异常的遗传代谢性疾病,与LDLR、abcg5、abcg8、PSCK9、CYP27A等基因突变有关,儿童黄瘤病患者可伴有过早的动脉粥样硬化及冠心病,甚至神经系统、消化系统的损害,严重影响患儿的健康。我们对在我院门诊收集到的2例儿童黄瘤病患儿以及2000到2018年间国内报道的33例儿童黄瘤病患儿的临床资料进行分析,以期进一步了解在我国该病的发病情况、临床特征、诊断及治疗情况,提高临床医师以及患者对本病的认识。材料与方法:收集重庆医科大学附属儿童医院皮肤科门诊诊治的黄瘤病患者2例的临床资料(病史、体格检查),进行实验室检查及影像学检查,致病基因检测,观察治疗及随访情况。通过在知网、万方、维普数据库检索“儿童黄瘤病、黄瘤”等关键词,收集了2000018年国内儿童黄瘤病病例报道33例,对临床及遗传特点进行分析。结果:先证者1,女,1岁5月,因“四肢、臀部出现黄色斑块5月”于2016年就诊于我院门诊。患儿1岁时手腕、跟腱、臀部出现黄色斑块,后黄色斑块逐渐增多,累及腋下、大腿、腘窝等间擦部位。患儿系统查体无明显异常,家族史无特殊。血脂检查提示总胆固醇(Total cholesterol,TC)及低密度脂蛋白(Low density lipoprotein,LDL)升高,血常规、肝功肾、心脏彩超、颈动脉彩超未见明显异常。基因检测示:abcg5基因的c.751C>T(exon6)及c.1419delC(exon10)复合杂合突变,其中c.1419delC(exon10)为新变异,予以低脂低固醇饮食1年后全身黄瘤全部消退,总胆固醇(TC)及低密度脂蛋白(LDL)较前稍下降。先证者2:女,10岁,因“眼睑、四肢关节处皮疹10年”于2018年就诊于我院门诊,患儿出生后肘窝、跟腱即发现淡黄色斑块,未予重视,后皮疹逐渐增多,外院手术切除后仍有新发皮疹。患儿系统查体无明显异常,其父亲有高脂血症病史。血脂检查提示TC及LDL升高,血常规、肝功肾、心脏彩超、颈动脉彩超未见明显异常,基因检测显示:LDLR基因c.676T>C(exon4)及c.1474G>A(exon10)复合杂合突变。给予非洛贝特口服200mg*d治疗,3月后复诊血脂提示TC较前稍有下降,皮疹无明显变化,现继续口服非洛贝特治疗中。文献复习结果:本次病例统计总结了2000年018年国内已报道的儿童黄瘤病患者共33例,加上本研究中2例患者共35例:国内35例患者就诊年龄为1月7岁,平均(9.61±5.90)岁;皮疹初发平均年龄为(4.31±4.50)岁;35例患者中,女性为21例(60%),男性为14例(40%),男女之比为3:2。35例患者中,与遗传有关病例共29例(82.86%),其中原发疾病为家族性高胆固醇血症23例(65.71%)。35例中患者中有心血管系统受累的有7例(20%),伴角膜环的有2例(5.71%),伴肝脾异常的有4例(11.43%)。35例患者中报告TC值的有34例,平均为(16.22±4.96)mmol/L,其中34例(97.15%)均高于正常值;报告LDL值的有29例,平均为(12.29±4.41)mmol/L,高于正常值的有27例(77.14%);完善致病基因检测的病例有限,包括本文的两例先证者一共计9例,发现LDLR基因突变5例,abcg5基因突变3例,abcg8基因突变1例。结论:1.儿童黄瘤病患者的皮损出现的较早,但常被忽略,使病情不能及时得到诊治而延误治疗。2.LDLR基因突变引起的家族性高胆固醇血症为儿童黄瘤病最常见的原发疾病,其次为abcg5基因突变引起的谷固醇血症。LDLR基因第3、4外显子的突变在黄瘤病的发病中起重要作用,LDLR基因突变有一定的地域聚集性,abcg5基因的R446X突变可能为国内的突变热点,为遗传咨询诊断提供了理论依据。3.大多数儿童黄瘤病患者伴有血浆TC及LDL水平的明显升高,甚至有患者过早的出现心血管疾病及其他系统的损害。4.儿童黄瘤病的治疗原则在于治疗原发疾病,能够改善心血管系统的预后,当原发疾病有所控制后,大多数患者的皮损能够有所消退。

关键词：黄瘤病遗传代谢性疾病 LDLR基因 abcg5基因儿童

1例植物固醇血症的家系调查及致病基因突变研究

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临床检验杂志 2020年第7期38卷 553-557页

作者：叶文灿徐静李振江饶燕飞宋渊费妍杨桂玲汤爱平南昌大学第二附属医院血液科&江西省血液重点实验室南昌330006 南昌大学第二附属医院检验科南昌330006

目的探讨1例植物固醇血症家系及其致病基因突变。方法对1例诊断为植物固醇血症的患者及其家系成员进行家系调查;通过PCR扩增先证者及其家系成员基因组DNA中abcg5及abcg8基因的所有外显子及其侧翼序列,采用Sanger测序法对PCR产物进行基... 详细信息

目的探讨1例植物固醇血症家系及其致病基因突变。方法对1例诊断为植物固醇血症的患者及其家系成员进行家系调查;通过PCR扩增先证者及其家系成员基因组DNA中abcg5及abcg8基因的所有外显子及其侧翼序列,采用Sanger测序法对PCR产物进行基因测序;采用Polyphen2及Mutation Taster生物信息学软件预测突变的致病性。结果Sanger测序法发现先症者及家系成员中存在多个基因突变,其中abcg5基因发现3个突变,分别为外显子1 c.64C>T(p.Q22X)杂合无义突变、外显子10 c.1336C>T(p.R446X)杂合无义突变、外显子13 c.1810C>G(p.Q604E)杂合错义突变;abcg8基因发现4个突变,分别为(ATG前)-19T>G纯合突变、外显子2 c.161A>G(p.Y54C)纯合错义突变、外显子13 c.1895T>C(p.V632A)纯合错义突变、外显子4和5间的内含子g.12902T>C纯合突变。Polyphen2及Mutation Taster软件预测abcg5基因中c.64C>T及c.1336C>T为致病突变,其他基因突变均为非致病性的多态性位点。结论abcg5基因c.64C>T及c.1336C>T复杂杂合突变是该植物固醇血症家系的基因发病机制。

关键词：植物固醇血症 abcg5基因 abcg8基因基因突变一代测序

一例植物固醇血症家系、遗传学研究并文献复习

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一例植物固醇血症家系、遗传学研究并文献复习

作者：叶文灿南昌大学

学位级别：硕士

目的:通过探讨1例植物固醇血症家系、遗传学研究,进一步阐明该病的临床表现、分子生物学特征、治疗方案的选择,并对合并贫血及巨大血小板减少等血液系统表现的相关疾病进行鉴别。方法:先症者为52岁男性,表现为贫血、血小板减少、脾大、... 详细信息

目的:通过探讨1例植物固醇血症家系、遗传学研究,进一步阐明该病的临床表现、分子生物学特征、治疗方案的选择,并对合并贫血及巨大血小板减少等血液系统表现的相关疾病进行鉴别。方法:先症者为52岁男性,表现为贫血、血小板减少、脾大、肝功能损伤及黄色瘤,有兄弟姐妹8人,家族中有3人有贫血、血小板减少、脾大病史,此次共收集包括先证者在内的6名家系成员外周血,使用光学显微镜观察先证者及其家系成员外周血红细胞及血小板的形态。通过PCR扩增先证者基因组DNA abcg5及abcg8基因的所有外显子及其侧翼序列,PCR产物采用Sanger测序法进行基因测序,针对先证者的突变位点,对其5位家系成员进行相应片段的PCR扩增及测序。通过在万方数据库、中国知网检索相关关键词如植物固醇血症、谷固醇血症,在Pubmed检索相关关键词如abcg5、abcg8、mutation、phytosterolemia mutation、sitosterolemia mutation,检索出植物固醇血症相关基因突变的文献,并对abcg5和abcg8致病基因突变进行分析总结。结果:先证者外周血涂片中可见巨大血小板,口形红细胞,家系成员中有2例类似患者,Sanger测序法发现先症者及家系成员中有多个基因突变,abcg5基因发现3个突变:外显子1 c.64C＞T（p.Q22X）杂合无义突变、外显子10c.1336C＞T（p.R446X）杂合无义突变、外显子13 c.1810C＞G（p.Q604E）杂合错义突变;abcg8基因发现4个突变:（ATG前）-19 T＞G纯合突变、外显子2c.161A＞G（p.Y54C）纯合错义突变、外显子13 c.1895T＞C（p.V632A）纯合错义突变、外显子4和5间的内含子g.12902T＞C纯合突变。本家系中abcg5基因中外显子1 c.64C＞T（p.Q22X）及外显子10 c.1336C＞T（p.R446X）为致病突变,分别来源于不同的等位基因,而其它基因突变均为非致病性的多态性位点。通过数据库检索,共收集到abcg5基因致病突变54种,abcg8基因致病突变67种,abcg5基因致病突变中,包括错义突变20例（37.0%）,剪接区突变12例（22.2%）,移码突变11例（20.4%）,无义突变10例（18.5%）,非编码区突变1例（1.9%）;abcg8基因致病突变中,包括错义突变28例（41.8%）,移码突变20例（29.9%）,无义突变12例（17.9%）,剪接区突变7例（10.4%）。结论:abcg5基因中c.64C＞T（p.Q22X）及c.1336C＞T（p.R446X）复合杂合突变是此植物固醇血症家系的基因发病机制。

关键词：植物固醇血症 abcg5基因 abcg8基因基因突变一代测序

以反复发热和关节痛为主要表现的儿童谷固醇血症

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东南大学学报（医学版） 2021年第4期40卷 528-532页

作者：庄丽丽姚文刘海梅李国民张涛管皖珍李一帆孙利南京医科大学第一附属医院儿科江苏南京210029 复旦大学附属儿科医院风湿科上海201102

abcg5基因c.1336C>T和c.496delC位点复合杂合突变所致儿童谷固醇血症,临床表现为黄色瘤、反复关节肿痛、反复发热、高胆固醇血症、贫血、血小板减少伴血炎症指标升高,经非甾体类抗炎药解热镇痛、饮食控制及胆汁螯合剂口服治疗后疾病可... 详细信息

abcg5基因c.1336C>T和c.496delC位点复合杂合突变所致儿童谷固醇血症,临床表现为黄色瘤、反复关节肿痛、反复发热、高胆固醇血症、贫血、血小板减少伴血炎症指标升高,经非甾体类抗炎药解热镇痛、饮食控制及胆汁螯合剂口服治疗后疾病可得到控制。作者对以反复发热和关节痛为主要表现的谷固醇血症患儿的资料进行分析总结,以期提高临床医生对该病的认识。

关键词：谷固醇血症 abcg5基因黄色瘤关节痛发热贫血