检索结果-南通市图书馆

基于abbv-075的新型溴结构域蛋白4(BRD4)小分子抑制剂的设计、合成及活性评价

有机化学 2021年第4期41卷 1712-1721页

作者：徐晨淏龚云鹏陈雅欣宋启梦李娇郑一超李雯孙凯刘宏民郑州大学药学院郑州450001 郑州大学药物研究院郑州450001 新药创制与药物安全性评价河南省协同创新中心郑州450001 药物关键制备技术教育部重点实验室郑州450001

为发现新型溴结构域蛋白4(BRD4)小分子抑制剂,基于abbv-075,通过骨架跃迁,设计并合成4种不同母核,共16个化合物.优化了合成步骤中Suzuki偶联反应条件,并测试了化合物对BRD4的抑制活性.结果表明,N-(4-(2,4-二氟氧代苯基)-3-(4-氧代-4,5-... 详细信息

为发现新型溴结构域蛋白4(BRD4)小分子抑制剂,基于abbv-075,通过骨架跃迁,设计并合成4种不同母核,共16个化合物.优化了合成步骤中Suzuki偶联反应条件,并测试了化合物对BRD4的抑制活性.结果表明,N-(4-(2,4-二氟氧代苯基)-3-(4-氧代-4,5-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)苯基)乙磺酰胺(15o)的抑制率在10μmol/L达到了51%,IC _(50)=(16.39±1.20)μmol/L,具有明显的BRD4抑制活性.分子对接结果表明,15o可与Asn433和Asp381形成关键氢键,其与abbv-075同源物的叠合图显示了二者结合模式的差异.阐明了化合物15o与abbv-075活性差异的原因,为进一步发现高活性BRD4抑制剂提供设计思路.

关键词： BRD4抑制剂 abbv-075 合成与优化生物活性分子对接

来源：

维普期刊数据库

同方期刊数据库评论

在线全文

学校读者我要写书评

暂无评论

吡啶酮类溴结构域蛋白4（BRD4）抑制剂的设计、合成及活性研究

吡啶酮类溴结构域蛋白4（BRD4）抑制剂的设计、合成及活性研究

引用

作者：于萍东南大学

学位级别：硕士

尽管个体的所有细胞都具有共同的遗传序列,但是不同的基因在不同类型细胞中的转录是不同的。例如,肝细胞的功能不同于神经细胞或皮肤细胞的功能,这就是表观遗传的一个体现。目前表观遗传过程在药物化学领域以及药物开发中引起广泛的关... 详细信息

尽管个体的所有细胞都具有共同的遗传序列,但是不同的基因在不同类型细胞中的转录是不同的。例如,肝细胞的功能不同于神经细胞或皮肤细胞的功能,这就是表观遗传的一个体现。目前表观遗传过程在药物化学领域以及药物开发中引起广泛的关注。表观遗传所引起的变化在细胞分裂之间是稳定的,并且不涉及基础DNA序列的变化。这种表观遗传调控部分是由组蛋白和其他蛋白质上特定乙酰化的赖氨酸残基介导的。人细胞中赖氨酸乙酰化的数量众多,这表明乙酰化赖氨酸在信号网络和信号转导中起着至关重要的作用。含有保守结构折叠的溴结构域蛋白质（BRD）特异性结合乙酰赖氨酸,从而促进基因转录和其他下游过程。然而,在某些癌症和炎症性疾病中,基因转录的表观遗传调控功能失调,导致促生长基因和炎症前细胞因子的异常表达。现已证明破坏BRD与乙酰赖氨酸之间的相互作用可有效阻止癌症中的细胞增殖、急性炎症中细胞因子的产生等。在过去的几十年中,随着一些新技术的出现和科研人员的不懈努力,十几种不同的BET/BRD4抑制剂已经进入用于治疗癌症、中枢神经系统疾病、炎症以及其他疾病的阶段,目前,许多类型的溴结构域蛋白质4（BRD4）抑制剂,如氮杂类和吡啶酮类等多种小分子抑制剂已进入临床试验。本文主要介绍了BRD4蛋白,并总结了BRD4抑制剂的抗癌机制和研究进展。基于小分子abbv-075,借助同系物衍生化以及基于片段等方法合成了abbv-075衍生物。本文主要包括以下内容:1.优化、设计了先导化合物吡咯并吡啶酮类BRD4抑制剂abbv-075的合成路线,该路线在实验室中简便易于操作,原料容易获取、合成及后处理简单。2.设计并合成了基于先导物abbv-075的两类化合物,并且优化了部分中间体的合成路线。3.测试了目标化合物的体外活性,即在细胞水平上的BRD4 BD2酶活性评估以及目标化合物的抗增殖活性。

关键词： BRD4抑制剂吡啶酮类药物溴结构域蛋白 abbv-075

来源：

同方学位论文库评论

在线全文

同方学位论文库

学校读者我要写书评

暂无评论

欢迎您,

建议与咨询留下您的常用邮箱和电话号码，以便我们向您反馈解决方案和替代方法

时间限定

文献类型

馆藏选择

核心期刊

语言

文献类型

帮助

文字说明：

检索规则说明：

检索范例：

分类表

所选分类

限定检索结果

文献类型

馆藏范围

日期分布

学科分类号

主题

机构

作者

语言

在线全文

在线全文

请选择保存的检索档案：

请选择收藏分类：

通借通还

欢迎您,

建议与咨询 留下您的常用邮箱和电话号码，以便我们向您反馈解决方案和替代方法

时间限定

文献类型

馆藏选择

核心期刊

语言

文献类型

帮助

文字说明：

检索规则说明：

检索范例：

分类表

所选分类

限定检索结果

文献类型

馆藏范围

日期分布

学科分类号

主题

机构

作者

语言

在线全文

在线全文

请选择保存的检索档案： 新增检索档案 确定 取消

请选择收藏分类： 新增自定义分类 确定 取消

通借通还

建议与咨询留下您的常用邮箱和电话号码，以便我们向您反馈解决方案和替代方法

请选择保存的检索档案：

请选择收藏分类：