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Targeting Kindlin-2 in adipocytes increases bone mass through inhibiting FAS/PPARγ/FABP4 signaling in mice

Acta Pharmaceutica Sinica B 2023年第11期13卷 4535-4552页

作者： Wanze Tang Zhen Ding Huanqing Gao Qinnan Yan Jingping Liu Yingying Han Xiaoting Hou Zhengwei Liu Litong Chen Dazhi Yang Guixing Ma Huiling Cao Department of Biochemistry School of MedicineGuangdong Provincial Key Laboratory of Cell Microenvironment and Disease ResearchKey University Laboratory of Metabolism and Health of GuangdongSouthern University of Science and TechnologyShenzhen 518055China The First Affiliated Hospital Southern University of Science and TechnologyShenzhen 518055China Clinical Laboratory of the Third Affiliated Hospital of Southern Medical University Guangzhou 510630China

Osteoporosis(OP)is a systemic skeletal disease that primarily affects the elderly population,which greatly increases the risk of *** we report that Kindlin-2 expression in adipose tissue increases during aging and high-fat diet fed and is accompanied by decreased bone ***-2 specific deletion(K2KO)controlled by Adipoq-Cre mice or adipose tissue-targeting aav(aav-rec2-casrx-sgk2)significantly increases bone ***,Kindlin-2 promotes peroxisome proliferator-activated receptor gamma(PPARγ)activation and downstream fatty acid binding protein 4(FABP4)expression through stabilizing fatty acid synthase(FAS),and increased FABP4 inhibits insulin expression and decreases bone ***-2 inhibition results in accelerated FAS degradation,decreased PPARγactivation and FABP4 expression,and therefore increased insulin expression and bone ***,we find that FABP4 is increased while insulin is decreased in serum of OP *** FABP4 expression through PPARγactivation by rosiglitazone reverses the high bone mass phenotype of K2KO *** of FAS by C75 phenocopies the high bone mass phenotype of K2KO ***,our study establishes a novel Kindlin-2/FAS/PPARγ/FABP4/insulin axis in adipose tissue modulating bone mass and strongly indicates that FAS and Kindlin-2 are new potential targets and C75 or aav-rec2-casrx-sgk2 treatment are potential strategies for OP treatment.

关键词： Kindlin-2 Adipocyte FAS Bone homeostasis aav-rec2-casrx-sgk2 Osteoporosis C75 mRNA editing

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