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The Active Metabolite of Leflunomide a771726 Inhibits Corneal Neovascularization

Journal of Huazhong University of Science and Technology(Medical Sciences) 2008年第3期28卷 364-368页

作者：张明昌郝念边芳 Department of Ophthalmology Union HospitalTongji Medical CollegeHuazhong University of Science and Technology

The effects of a771726, the active metabolite of leflunomide, on experimental rat corneal neovascularization （NV） in vivo and on cultured human umbilical vein endothelial cells in vitro were studied. The corneal NV was induced by alkali burn in 40 SD rats. The rats were randomly divided into 4 groups with 10 rats in each group. Group A was treated with 0.9% sodium chloride （control group）, and group B, group C and group D were given different concentrations of a771726 eye drops （0.5%, 1.0%, 2.0% respectively） 4 times daily during days 0--28. The occurrence and development of corneal NV were observed at 4, 7, 14, 21 and 28 day after alkali burn by a slit lamp microscope. The cultured human umbilical vein endothelial cells （ECV-304） were incubated with a771726 solution at different concentrations （20, 40, 80, 160, 320 μmol/L） for 36 h. The proliferation of cells was assessed by methyl thiazolyl tetrazolium （MTT）, and the expression of proliferating cell nuclear antigen （PCNA） in cells was detected by using immunofluorescence under the laser confocal microscope. The rat model showed that the onset of corneal NV was delayed and progression of corneal NV was inhibited in the groups C and D. The corneal NV areas in groups C and D were significantly smaller than in groups A and B （P〈0.01）. No significant difference was found in corneal NV areas between groups C and group D （P〉0.05）. a771726 solution （940 μmol/L） could inhibit proliferation of human umbilical vein endothelial cells and decrease the expression of PCNA in cells significantly, a771726, as the active metabolite of leflunomide, strongly prevented corneal NV induced by alkali burn in the in vivo model, and inhibited proliferation of human umbilical vein endothelial cells in the in vitro model. Therefore, a771726 may serve as an angiogenic inhibitor in the treatment of corneal NV.

关键词： a771726 leflunomide corneal neovascularization human umbilical vein endothelial cells proliferating cell nuclear antigen

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a771726对经PMA活化的THP-1细胞MMP-2及MMP-9表达的影响

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广东医学 2011年第3期32卷 277-280页

作者：巫世瑶黄建林谢宝钊王明霞古洁若中山大学附属第三医院风湿免疫科

目的观察来氟米特活性代谢产物a771726对经PMA活化的THP-1细胞MMP-2及MMP-9表达的影响。方法 THP-1细胞悬浮生长于含10%胎牛血清的RPM I 1640培养液中。细胞密度达5×***-1时用于实验。THP-1细胞经PMA刺激24 h(诱导THP-1细胞分化成巨噬... 详细信息

目的观察来氟米特活性代谢产物a771726对经PMA活化的THP-1细胞MMP-2及MMP-9表达的影响。方法 THP-1细胞悬浮生长于含10%胎牛血清的RPM I 1640培养液中。细胞密度达5×***-1时用于实验。THP-1细胞经PMA刺激24 h(诱导THP-1细胞分化成巨噬细胞)后,细胞进行无血清化处理12 h,继而加入不同剂量的a771726(5、15、45μg/mL),干预24 h。实时荧光定量PCR检测细胞MMP-2、MMP-9mRNA的表达,明胶酶谱法检测细胞培养上清液中MMP-2、MMP-9的活性。结果细胞经不同浓度的a771726处理后,MMP-2、MMP-9 mRNA表达量均有下降(Pa771726(15、45μg/mL)可降低PMA活化的THP-1细胞培养上清液中MMP-2、MMP-9活性(Pa771726可以降低经PMA活化的THP-1细胞MMP-2及MMP-9的表达。

关键词： a771726 基质金属蛋白酶 THP-1细胞

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a771726对体外培养胶原性关节炎大鼠腹腔巨噬细胞产生一氧化氮的影响

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中国临床药理学与治疗学 2011年第9期16卷 965-970页

作者：王婷玉李俊金芝贵吴飞华王小华周倩上海交通大学医学院附属第九人民医院药剂科上海200011 安徽医科大学药学院

目的:在体外培养环境中,研究来氟米特活性代谢产物a771726,对脂多糖(LPS)刺激的胶原性关节炎(collagen-induced arthritis,CIA)大鼠腹腔巨噬细胞(peritoneal macrophages,PMФ)产生一氧化氮(nitric oxide,NO)的影响及作用机制。方法:建立大鼠CIA模型,无菌制备CIA大鼠PMФ悬液,a771726体外给药,硝酸还原法测定a771726影响CIA大鼠PMФ分泌NO的量效和时效关系;MTT法检测a771726对CIA大鼠PMФ细胞活力的影响;RT-PCR法测定a771726对CIA大鼠PMФ中诱导型一氧化氮合酶(inducible NO synthase,iNOS)mRNA表达的影响;Western blot法检测a771726对CIA大鼠PMФ中iNOS蛋白表达的影响。结果:a771726体外用药,可有效降低CIA大鼠PMФ中NO的分泌,且抑制作用有明显的量效和时效关系;a771726在有效抑制NO分泌的浓度范围和作用时间内,对PMФ的细胞活力无明显作用;a771726(0.1、1、10μmol/L)能显著抑制CIA大鼠PMФiNOS mRNA和iNOS蛋白的表达。结论:a771726(0.1、1、10μmol/L)可能通过抑制CIA大鼠PMФiNOS mRNA的转录,进而影响i NOS蛋白的翻译,最终引起NO的分泌减少。该作用并非由a771726对PMФ的毒性引起。

关键词： a771726 关节炎巨噬细胞诱导型一氧化氮合酶

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a771726在大鼠体内的药代动力学

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安徽医科大学学报 2007年第2期42卷 192-194页

作者：刘骅金涌朱熙宋珏李俊安徽医科大学药学院合肥230032

目的研究a771726在大鼠体内的药代动力学过程。方法单剂量口服给药3个剂量的a771726，根据大鼠体内血药浓度经时过程，计算相应的药代动力学参数。结果a771726（3、6、12mg／kg）的血药经时过程均符合一级吸收的一房室模型，其主要药动... 详细信息

目的研究a771726在大鼠体内的药代动力学过程。方法单剂量口服给药3个剂量的a771726，根据大鼠体内血药浓度经时过程，计算相应的药代动力学参数。结果a771726（3、6、12mg／kg）的血药经时过程均符合一级吸收的一房室模型，其主要药动学参数T1／2Ka（h）：3．91±3．43、5．63±2．07、6．73±1．67；T1／2Ka（h）：17．45±10．79、9．68±4．65、7．63±1．39；AUCm。）（mg／L·h^-1）：163．83±17．88、447．88±148．60、843．72±175．41；Cmax（mg／L）：7．05±1．17、24．00±1．87、39．93±3．90；Tmax（h）：8．00±0．00、6．67±2．06、8．00±0．00；MRT（0-m）（h）：19．87±4．25、19．54±1．11、19．29±2．47。结论单剂量口服a7717263个剂量组的药物代谢均成线性关系，其血药浓度-时间曲线符合一级吸收的一房室模型。

关键词：色谱法,高压液相异恶唑类/药代动力学异恶唑类/投药和剂量 a771726

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a771726在大鼠体内肝肠循环的研究

A771726在大鼠体内肝肠循环的研究

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作者：程娟安徽医科大学

学位级别：硕士

a771726是免疫调节药来氟米特(leflunomide,LEF)在机体内的活性代谢物,后者在临床上主要用于治疗类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、抗移植排斥反应和银屑病。a771726是原形药物,在体内直接吸收起作用,省略了前体药物转化的环节,目前正在... 详细信息

a771726是免疫调节药来氟米特(leflunomide,LEF)在机体内的活性代谢物,后者在临床上主要用于治疗类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、抗移植排斥反应和银屑病。a771726是原形药物,在体内直接吸收起作用,省略了前体药物转化的环节,目前正在申报一类新药。本实验旨在观察其在静脉注射和口服两种给药途径下在大鼠体内肝肠循环的情况,来验证其在体内是否存在肝肠循环,以及发生这种循环的药物占给药量的百分比,了解其在生物体内的代谢转化过程,提供新药临床前研究资料,以支持人体药代动力学研究并为临床用药提供参考依据。1.生物样品中a771726分析方法的建立本文采用液液萃取法提取生物样品中a771726,色谱分析采用C18柱,流动相组成为:0.01mol/L甲酸铵缓冲液:甲醇=54.7:45.3;检测波长288nm。采用本文建立的生物样品预处理方法和高效液相色谱法分离测定生物样品中a771726,生物样品预处理回收率高,色谱分离选择性好。本法的准确度、精密度、灵敏度、专属性和定量线性范围均达到了体内药物分析的要求。该方法成功运用于该药在大鼠体内肝肠循环的研究。2.静脉注射a771726在大鼠体内的药代动力学研究本部分通过静脉注射给予大鼠a771726,在给药后按时间点采集大鼠血样,利用HPLC分析技术测定各时间点大鼠血浆中a771726的含量,通过运用DAS软件应用统计矩原理求算药动学参数,直读法记录AUC(0-t)、AUC(0-∞)、MRT(0-∞)、Tmax和Cmax,客观地依据原始数据来估算药动学参数。药动学参数如下AUC(0-t):632.53±51.17 mg/L·h;AUC(0-∞):(2397.774±178.92) mg/L·h;MRT:(38.11±10.77)h;t1/2:(22.23±9.94)h,而配对鼠中的供胆汁组药动学参数为:AUC(0-t):(502.41±29.47)mg/L·h;AUC(0-∞):(1352.85±184.51)mg/L·h;MRT:(24.77±6.17)h;t1/2:(11.94±3.04)h,两组大鼠的药动学参数相比较,发现配对鼠模型中供胆汁大鼠的AUC、MRT、t1/2都比正常组大鼠小,证明了a771726确实存在肝肠循环这一过程。3.静脉注射a771726在大鼠体内的肝肠循环的研究运用配对大鼠肝肠循环模型研究a771726在大鼠体内从胆汁重吸收的药动学过程,采用HPLC法测定血浆中a771726浓度,药动学参数用DAS软件统计矩法计算。配对大鼠肝肠循环模型表明,胆汁供体大鼠AUC(0-t):(502.41±29.47)mg/L·h ,AUC(0-∞):(1352.85±184.51)mg/L·h,胆汁受体大鼠的AUC(0-t):(127.28±23.69)AUC(0-∞)(314.94±21.15)mg/L·h。a771726静脉注射后存在肝肠循环现象,约有静脉注射给药量的23.8%进入肝肠循环。4.口服给药途径a771726肝肠循环研究实验采用大鼠肝肠循环模型研究口服a771726在大鼠体内肝肠循环情况,用HPLC法测定两组大鼠给药后12 h胆汁及尿液中药物浓度,计算其累积排泄量,药动学参数用DAS软件统计矩法计算。大鼠肝肠循环模型表明, a771726口服后存在肝肠循环现象,约有供体鼠胆汁排泄量的16.88%进入肝肠循环。

关键词： a771726 高效液相色谱法肝肠循环

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a771726的临床前大鼠药代动力学研究

A771726的临床前大鼠药代动力学研究

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作者：刘骅安徽医科大学

学位级别：硕士

a771726是免疫调节药来氟米特(leflunomide,LEF)在机体内的活性代谢物,后者在临床上主要用于治疗类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、抗移植排斥反应和银屑病。a771726是原形药物,将其制成口服制剂在体内直接吸收起作用,省略了前体药物转... 详细信息

a771726是免疫调节药来氟米特(leflunomide,LEF)在机体内的活性代谢物,后者在临床上主要用于治疗类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、抗移植排斥反应和银屑病。a771726是原形药物,将其制成口服制剂在体内直接吸收起作用,省略了前体药物转化的环节,目前正在申报一类新药。本实验旨在观察a771726在大鼠体内的吸收、血浆蛋白结合、分布、排泄特点,并与来氟米特的相关药动学参数进行比较,进行合理评价,提供新药临床前研究资料,以支持人体药代动力学研究并为临床用药提供参考依据。 1.生物样品中a771726分析方法的建立本文采用沉淀蛋白处理血浆样品和液液萃取处理生物样品,建立a771726的HPLC分析方法。色谱分离条件为:色谱柱:Kromasil ODS C(150×4.6mm);流动相为0.01mol/L磷酸盐缓冲液(pH4.5)和甲醇(43:57);检测波长288nm;柱温:30℃。采用本文建立的生物样品预处理方法和反相高效液相色谱法分离测定生物样品中a771726的含量,生物样品预处理方法回收率高,色谱分离选择性好。本法的准确度、精密度、灵敏度、专属性和定量线性范围均达到了体内药物分析的要求。该方法成功运用于a771726的大鼠药代动力学研究。 2.a771726在大鼠体内的药代动力学研究 SD大鼠单次口服给药(3、6、12mg/kg)后不同时间点取血,用上述建立的HPLC法测定血浆中a771726的浓度,根据所得的血浆药物浓度—时间曲线,计算药动学参数,T(h):16.71±2.34、14.69±1.94、16.45±2.49;AUC(0-tn))(mg/L·h):271.38±78.87、785.57±170.92、994.13±165.43;C(mg/L):11.42±2.59、29.38±5.41、42.10±5.73;T(h):4.00±0.82、4.10±0.74、4.20±1.03;MRT(0-tn))(h):22.07±1.80、21.91±1.60、20.71±1.88。单剂量口服a771726三个剂量组的药物吸收均成线性关系,其血药浓度—时间曲线符合一级吸收的一房室模型。 3.a771726的血浆蛋白结合率研究血浆中加入a771726使最终浓度分别达到3,6,12μg/ml,每份加药血浆样品用平衡透析法在4℃条件下透析108h,透析结束后,用HPLC法分别测定血浆及缓冲液样品中的药物浓度,计算药物的血浆蛋白结合率,结果表明在上述范围内a771726与人的血浆蛋白结合率约97.7%,无浓度依赖性。 4.a771726在大鼠体内的组织分布研究 SD大鼠口服给药a771726(6mg/kg)后,分别于给药后2h、12h、24h股动脉放血处死,立即取出各脏器组织,滤纸吸干浮血,称重后用生理盐水制成匀浆,取匀浆液处理,用HPLC法测定各组织中药物浓度。结果显示,给药后a771726分布于主要组织,各脏器组织中的药物含量均低于血浆,肝肾组织中a771726浓度较高,大多数组织在12h达高峰,脑、骨髓、胸腺、睾丸中含量较低。 5.a771726在大鼠体内的排泄研究 SD大鼠口服给药a771726(6mg/kg)后收集胆汁、粪便、尿液样品,记录体积和重量,用HPLC法分析样品中a771726的浓度,将胆汁、粪便、尿液中的药物浓度乘以相应的胆汁排泄量、粪便量、尿量,并累加求和,计算药物的累积排泄量。结果显示大鼠单次灌胃给药后,粪便的排泄结果显示,0～48h排泄量占总给药量的1.61%;尿液中的排泄结果显示,0～48h排泄量占总给药量的0.87%;0～24h内从胆汁排泄的a771726量占总给药量的13.88%。

关键词： a771726 来氟米特高效液相色谱法药代动力学

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HPLC测定人血浆中来氟米特活性代谢产物a771726的浓度

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中国药学杂志 2006年第24期41卷 1909-1910页

作者：高杰张华缪丽燕苏州大学附属第一医院临床药理研究室江苏苏州215006

来氟米特(1efltmomide)是新型的具有抗炎及免疫抑制作用的异呱唑类衍生物，口服后在肝脏和肠壁中迅速被代谢为该药的活性形式a771726，后者可抑制嘧啶核苷从头合成途径中所需的二氢乳清酸脱氢酶的活性，对类风湿性关节炎的治疗效果显著... 详细信息

来氟米特(1efltmomide)是新型的具有抗炎及免疫抑制作用的异呱唑类衍生物，口服后在肝脏和肠壁中迅速被代谢为该药的活性形式a771726，后者可抑制嘧啶核苷从头合成途径中所需的二氢乳清酸脱氢酶的活性，对类风湿性关节炎的治疗效果显著，而来氟米特不良反应较大，且有个体差异，临床十分需要进行个体化用药。为提供临床血浆a771726浓度以及药动学参数，本试验采用反相高效液相色谱法，建立了测定血浆中a771726含量的快速、准确、灵敏的方法。

关键词： a771726 活性代谢产物 HPLC测定来氟米特人血浆浓度反相高效液相色谱法类风湿性关节炎

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来氟米特活性代谢物a771726对大鼠角膜移植排斥反应的影响

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眼科研究 2009年第2期27卷 100-104页

作者：郝念张明昌边芳华中科技大学附属协和医院眼科武汉430022

目的探讨来氟米特活性代谢物a771726对大鼠角膜移植排斥反应的抑制作用。方法建立SD-Wistar大鼠同种异体穿透角膜移植模型,随机分组。A组为空白对照组;B、C、D组分别为0.5%、1.0%及2.0%a771726滴眼液组;E组为Wistar大鼠自体移植对照组... 详细信息

目的探讨来氟米特活性代谢物a771726对大鼠角膜移植排斥反应的抑制作用。方法建立SD-Wistar大鼠同种异体穿透角膜移植模型,随机分组。A组为空白对照组;B、C、D组分别为0.5%、1.0%及2.0%a771726滴眼液组;E组为Wistar大鼠自体移植对照组。术后比较各组角膜植片排斥指数(RI)及植片存活时间,并对植片进行组织学及免疫组织化学染色观察。结果A组角膜植片存活时间为(9.38±2.26)d,B组(10.13±2.41)d,C组(17.57±1.72)d,D组(17.50±2.14)d,E组(>28.00)d。A组、B组分别与C组、D组植片存活时间差异有统计学意义(Pa771726滴眼液能有效抑制角膜移植排斥反应。

关键词： a771726 来氟米特角膜移植免疫排斥

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a771726对LPS诱导的肝细胞、Kupffer细胞及肝细胞-Kupffer细胞TNF-α和IL-1分泌的影响

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中国药理通讯 2003年第3期20卷 47-48页

作者：姚宏伟李俊金涌高暑彭磊葛金芳徐叔云安徽医科大学临床药理研究所药学系，合肥230032

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RP-HPLC法同时测定来氟米特及a771726

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药物分析杂志 2000年第5期20卷 299-301页

作者：朱全刚胡晋红孙华君宋红杰第二军医大学长海医院药学部上海200433

目的 :建立反相高效液相色谱同时测定来氟米特及A77172 6的方法。方法 :采用HypersilODSC18柱 ,乙腈-醋酸盐缓冲液为流动相 ,检测波长分别为 2 6 0nm及 2 90nm ,流速 1 40mL·min-1,进样量 2 0 μL ,肉桂酸为内标。结果 :能同时测定来... 详细信息

目的 :建立反相高效液相色谱同时测定来氟米特及A77172 6的方法。方法 :采用HypersilODSC18柱 ,乙腈-醋酸盐缓冲液为流动相 ,检测波长分别为 2 6 0nm及 2 90nm ,流速 1 40mL·min-1,进样量 2 0 μL ,肉桂酸为内标。结果 :能同时测定来氟米特及A77172 6 ,来氟米特线性范围 0 79～ 31 6 0 μg·mL-1(r =0 9999) ,平均回收率为 10 0 3% (RSD =0 76 % ) ;A77172 6线性范围 0 35～ 14 0 0 μg·mL-1(r =0 9996 ) ,平均回收率为 99 6 9%(RSD =0 95 % )。结论 :本法简便、快速。

关键词：来氟米特 a771726 反相高效液相色谱

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