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作者：王珺哈尔滨工业大学

学位级别：硕士

阿尔兹海默症(Alzheimer’s disease,AD)是老年人中发病率极高的神经退行性疾病。AD致病机制目前还未有定论,但Aβ级联假说是目前广受认可的,其认为β-淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)是诱导阿尔兹海默症的重要原因。为了了解虾青素对Aβ毒... 详细信息

阿尔兹海默症(Alzheimer’s disease,AD)是老年人中发病率极高的神经退行性疾病。AD致病机制目前还未有定论,但Aβ级联假说是目前广受认可的,其认为β-淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)是诱导阿尔兹海默症的重要原因。为了了解虾青素对Aβ毒性的抑制作用机制,本研究对AD转基因小鼠APPswe/PS1d E9(APP/PS1)喂食虾青素3个月后对小鼠脑组织进行分析。刚果红染色结果显示,虾青素可以显著减少Aβ沉积的总面积。通过Western blot方法检测小鼠大脑皮质中淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP),Aβ单体,Aβ寡聚体和BACE1的含量,发现虾青素在不影响APP水平及Aβ的β/α-分泌酶生成途径的同时,能够显著抑制Aβ寡聚体的形成,从而减少其毒性。通过TUNEL染色观察小鼠脑组织中的细胞凋亡状况发现,虾青素可以显著降低小鼠脑中的凋亡水平;并且通过Western blot方法检测凋亡通路和生存通路,结果显示虾青素可以显著降低caspase-3水平、Bax/Bcl-2比率从而抑制神经细胞的凋亡。虾青素亦可显著提升Akt/Bad信号通路,从而促进神经细胞的生存。通过改良Bielschowy镀银染色,检测小鼠脑中的神经纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFTs),发现虾青素可以减少小鼠脑组织中NFTs的产生,从而减少NFTs对小鼠神经细胞的毒性。Western blot方法检测结果表明虾青素可能通过显著降低p38丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)磷酸化水平减少磷酸化-tau蛋白(phospho-tau,p-tau)水平,从而减少NFTs。利用MDA试剂盒检测小鼠大脑皮质中活性氧(reactive oxygen species,ROS)引起的脂质过氧化物丙二醛(methane dicarboxylic aldehyde,MDA),结果表明虾青素可以减少小鼠脑中的MDA水平。综上所述,虾青素可能通过降低Aβ寡聚体诱导的氧化应激(oxidative stress,OS),神经细胞凋亡和tau蛋白的过度磷酸化从而减轻Aβ毒性。

关键词：虾青素 a-beta 细胞凋亡 tau磷酸化氧化应激

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Advances in the Pathogenesis of Alzheimer’s Disease:Focusing on Tau-Mediated Neurodegeneration

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Translational Neurodegeneration 2012年第1期1卷 192-198页

作者： Yale Duan Suzhen Dong Feng Gu Yinghe Hu Zheng Zhao Key Laboratory of Brain Functional Genomics Ministry of EducationShanghai Key Laboratory of Brain Functional GenomicsEast China Normal University3663 Zhongshan Road(N)Shanghai 200062China Shanghai Engineering Research Center for Molecular Therapeutics and New Drug Development East China Normal UniversityShanghai 200062China

In addition to senile plaques and cerebral amyloid angiopathy,the hyperphosphorylation of tau protein and formation of intraneuronal neurofibrillary tangles(NFTs)represents another neuropathological hallmark in AD *** is a microtubule-associated protein and localizes predominantly in the axons of neurons with the primary function in maintaining microtubules *** the balance between tau phosphorylation and dephosphorylation is changed in favor of the former,tau is hyperphosphorylated and the level of the free tau fractions *** hyperphosphorylation of tau protein and formation of NFTs represent a characteristic neuropathological feature in AD *** have discussed the role of Aβin AD in our previous review,this review focused on the recent advances in tau-mediated AD pathology,mainly including tau hyperphosphorylation,propagation of tau pathology and the relationship between tau and Aβ.

关键词： Alzheimer’s disease Tau a-beta Tauopathy Tau hyperphosphorylation Intraneuronal neurofibrillary tangles

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Advances in the pathogenesis of Alzheimer’s disease:a re-evaluation of amyloid cascade hypothesis

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Translational Neurodegeneration 2012年第1期1卷 140-151页

作者： Suzhen Dong Yale Duan Yinghe Hu Zheng Zhao Shanghai Engineering Research Center for Molecular Therapeutics and New Drug Development East China Normal UniversityShanghai 200062China Institute of Chemical and Translational Genomics East China Normal UniversityShanghai 200062China Key Laboratory of Brain Functional Genomics Ministry of EducationShanghai Key Laboratory of Brain Functional GenomicsEast China Normal University3663 Zhongshan Road(N)Shanghai 200062China

Alzheimer’s disease(AD)is a common neurodegenerative disease characterized clinically by progressive deterioration of memory,and pathologically by histopathological changes including extracellular deposits of amyloid-beta(a-beta)peptides forming senile plaques(SP)and the intracellular neurofibrillary tangles(NFT)of hyperphosphorylated tau in the *** review focused on the new developments of amyloid cascade hypothesis with details on the production,metabolism and clearance of a-beta,and the key roles of some important a-beta-related genes in the pathological processes of *** most recent research advances in genetics,neuropathology and pathogenesis of the disease were also discussed.

关键词： Alzheimer’s disease a-beta APP BACE1 Presenilins ApoE Neprilysin/insulin-degrading enzyme

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