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基于天然产物药效团的多靶点抗阿尔茨海默症药物先导物的设计、合成与活性评价

基于天然产物药效团的多靶点抗阿尔茨海默症药物先导物的设计、合...

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作者：成志强济南大学

学位级别：硕士

阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease,AD)已经成为继癌症和心血管疾病之后第三大致死疾病。阿尔茨海默症发病机理复杂,迄今为止仅有7种药物上市用于临床缓解阿尔茨海默症的发病进程,并不能起到有效的治疗作用,并且这些治疗药物大多存在... 详细信息

阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease,AD)已经成为继癌症和心血管疾病之后第三大致死疾病。阿尔茨海默症发病机理复杂,迄今为止仅有7种药物上市用于临床缓解阿尔茨海默症的发病进程,并不能起到有效的治疗作用,并且这些治疗药物大多存在明显的耐药性和毒副作用(例如肝毒性、恶心、呕吐和心力衰竭等)。因此,面对全世界庞大的阿尔茨海默症患病群体,研制开发出一种具有高效性、低毒性的抗AD药物迫在眉睫。众所周知,海洋天然产物不仅拥有丰富的结构多样性,也拥有着独特的生物活性。海洋来源的天然产物Pulmonarin B不仅具有中等程度的双胆碱酯酶抑制活性(AChE:IC=37.02±2.11μM;BChE:IC=30.70±1.44μM),而且具有明显的抗b淀粉样蛋白聚集能力(自诱导模型:29.78±1.45%,AChE诱导模型:27.60±1.96%);而化合物Phidianidine B衍生物被报道具有对Ab、HO、氧糖缺乏等氧化自由基诱导损伤的人神经母细胞瘤细胞具有保护作用。因此,本论文基于抗阿尔兹海默症的胆碱能假说、淀粉样蛋白假说,对海洋新颖溴苯化合物Pulmonarin B(1)和吲哚化合物Phidianidine B(2)来源的结构衍生物进行结构设计、修饰及优化,并对其进行了多种与抗AD相关活性测试以及细胞毒性测试。本论文共设计合成20个溴代苯乙酸类新型天然产物衍生物(13a-13h,14a-14l)和23个吲哚类衍生物(15a-15p,16a-16g),并对其进行体外酶活和酶动力学测试。初步实验结果表明,上述两类化合物均表现出良好的双胆碱酯酶抑制活性,特别是化合物14j对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶抑制活性最为显著(AChE:IC=0.182±0.006μM;BChE:IC=0.064±0.006μM),化合物16e(AChE:IC=0.173±0.012μM;BChE:IC=0.066±0.003μM)。此外,化合物16e(50 nM)能够明显增加神经电活动的频率并减少神经电活动每个猝发的持续时间。化合物14j也表现出显著的抗淀粉样蛋白聚集活性(自诱导:32.37±0.62%;乙酰胆碱酯酶诱导:47.73±4.35%)。对HepG2细胞的体外细胞毒生物实验表明,化合物14j具有极低的细胞毒性(IC>80μM)。该课题研究表明,基于天然产物Pulmomarin B的溴代苯乙酸-他克林结构片段具有良好的胆碱酯酶抑制活性和抗淀粉样蛋白聚集活性,部分化合物在高效的活性范围内同时也展现出极低的细胞毒性;基于海洋天然产物Phidianidine B的吲哚类衍生物也同样具有不错的双胆碱酯酶抑制活性和良好的神经电活动改善作用。因此,两类化合物可以作为多靶点抗AD苗头化合物,对其后续更深入的结构优化以及活性改造,将为抗AD药物研发提供潜在候选化合物。

关键词：阿尔茨海默症溴苯吲哚双胆碱酯酶抑制剂 aβ蛋白抑制剂

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