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一种新型的氨萘菲特衍生物抗肿瘤细胞多药耐药活性的研究

一种新型的氨萘菲特衍生物抗肿瘤细胞多药耐药活性的研究

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作者：王子元华东理工大学

学位级别：硕士

萘酰亚胺类化合物作为一类传统的抗肿瘤药物,在治疗肿瘤方面作用显著,其抗肿瘤作用主要是通过抑制TopoⅡ。其中氨萘菲特（Amonafide）是萘酰亚胺类topoⅡ。抑制剂的代表药物。然而,由于其存在较强的毒副作用,导致氨萘菲特最终不能进入... 详细信息

萘酰亚胺类化合物作为一类传统的抗肿瘤药物,在治疗肿瘤方面作用显著,其抗肿瘤作用主要是通过抑制TopoⅡ。其中氨萘菲特（Amonafide）是萘酰亚胺类topoⅡ。抑制剂的代表药物。然而,由于其存在较强的毒副作用,导致氨萘菲特最终不能进入Ⅲ期临床。可是,其良好的抗肿瘤活性,为药学研究工作者设计临床上有效的抗癌药物提供了思路。8-c是一种以氨萘菲特为母体的新型萘酰亚胺类似物。通过在6位而非5位引入多氨链,2位引入长烷链,有效地减缓了氨萘菲特的毒性。近来研究表明,氨萘菲特能够克服耐药肿瘤细胞中P-gp介导的药物耐药,但是具体的抗耐药作用的机理不甚明了。为此,本课题旨在从分子细胞药理学研究的角度,研究其衍生物8-c在抗肿瘤多药耐药方面的调控作用和分子机理。本研究通过细胞毒性实验检测8-c抑制肿瘤耐药细胞的增殖作用。采用Western blotting以及检测药物胞内含量显示8-c对于细胞抗耐药的作用是不受Pgp过表达的影响的。通过观察细胞形态、彗星电泳以及Annexin V-FITc/PI双染实验结果显示8-c能够诱导耐药细胞凋亡。研究进一步通过Western blotting和Realtime PcR检测8-c能引起细胞内凋亡相关蛋白的表达变化,发现8-c能够通过凋亡途径来抑制耐药细胞的增殖。miR-1915模拟物转染细胞发现凋亡途径中的Bcl-2蛋白的抑制能够显著增加8-c对细胞的凋亡率。同时8-c能下调ERcc1的表达水平,表明耐药细胞对8-c敏感性可能与降低DNA修复能力有关。为了进一步证明ERcc1在耐药细胞中起重要作用,通过敲除ERcc1结果显示8-c对耐药细胞的敏感性明显增强。本研究结果显示,8-c具有抑制肿瘤耐药细胞增殖的作用,其作用机制不受耐药表型Pgp高表达的影响,而是通过诱导肿瘤耐药细胞的凋亡以及影响DNA修复系统中重要蛋白ERcc1的表达水平来调节耐药细胞生存,从而达到抗肿瘤细胞多药耐药的作用。

关键词：肿瘤多药耐药细胞凋亡 ERcc1 8-c

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