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64cu-PPa-RGD的制备及生物学评价

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64Cu-PPa-RGD的制备及生物学评价

^(64)cu-NOTA-Herceptin的设计、活性测定及肿瘤靶向分子显像研究

第十二届全国放射性药物与标记化合物学术交流会

作者：卿晶胡骥李洪玉原子高科股份有限公司

正电子发射型计算机断层显像(Positron Emission Tomography,PET),是核医学领域比较先进的临床检查影像技术,具有灵敏度高,特异性高,可全身显像和安全性好等优点。目前,应用于PET显像的放射性核素主要以F为主。但F半衰期较短(110 min),... 详细信息

正电子发射型计算机断层显像(Positron Emission Tomography,PET),是核医学领域比较先进的临床检查影像技术,具有灵敏度高,特异性高,可全身显像和安全性好等优点。目前,应用于PET显像的放射性核素主要以F为主。但F半衰期较短(110 min),不适合长途运输。开发长半衰期PET药物对于促进PET技术应用意义重大,而cu不但半衰期适宜(12.7 h),而且既能用于肿瘤PET显像(β衰变)又能用于肿瘤的治疗(β衰变),因此研究cu作为标记核素放射性药物具有广阔的应用前景。在自然和生物医学应用中,卟啉类化合物是最早、最广泛被研究的一类化合物。由于其具有很好的光物理特性,卟啉类化合物在光动力疗法(PDT)和癌症的荧光成像领域的应用取得了成功。此外,卟啉也是优秀的金属螯合剂,能形成非常稳定的金属络合物。利用卟啉具有螯合金属化合物的性质,在半个世纪以前,人们开始了cu标记卟啉应用于癌症的检查研究。然而由于卟啉类化合物对肿瘤组织的靶向性差,使得一系列cu标记卟啉在PET显像领域的应用受到了限制。Jiyun Shi等通过将PPa与叶酸偶联得到PPF,利用叶酸对肿瘤组织的靶向性,从而增强PPa亲肿瘤的特性。这为我们研究cu标记卟啉的应用提供了思路。通过在PPa的结构中引入RGD,得到PPa-RGD,试图增强其对肿瘤的靶向性,再利用卟啉具有螯合cu的性质,得到cu-PPa-RGD(图1),探索其作为肿瘤PET显像和肿瘤治疗的可能性。在优化的标记条件下,cu-PPa-RGD的标记率可稳定在94%以上,利用C-18 Sep-Pak柱纯化后的cu-PPa-RGD的放化纯(RCP)大于98%。cu-PPa-RGD的脂水分配系数logP为0.71±0.05,说明标记物具有较高的脂溶性。通过对标记物的体外稳定性研究发现,cu-PPa-RGD在注射液中具有较好的稳定性,12h后其放化纯大于97%,在37℃10%人血清蛋白溶液中的稳定性有所降低,12h后的放化纯大于92%,由此可以判断cu-PPa-RGD具有良好的体内外稳定性。cu-PPa-RGD在正常小鼠体内生物学分布数据显示,标记物的血液清除迅速,在小鼠的肝、肺、肾及小肠有较高的摄取,这可能与cu在体内的代谢途径有关,主要通过肝脏代谢,以胆汁的形式排出体,另外,cu-PPa-RGD在肌肉和骨骼中的摄取较低,也很难透过血脑屏障。在荷瘤鼠Micro-PET/CT显像图谱中可以看到,cu-PPa-RGD在荷H-469非小细胞肺癌裸鼠肿瘤组织中的摄取值较低,在肝脏中有较高的摄取,虽然其亲肿瘤的特异性并不是很好,但是可通过在其结构中引入一些亲水性基团,提高标记物的水溶性,从而降低肝脏的摄取,增强药物对肿瘤组织的靶向性。

关键词：卟啉 RGD 64cu

来源： cnki会议评论

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cnki会议

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高等学校化学学报 2016年第12期37卷 2132-2137页

作者：朱华李一林赵传科解清华刘菲韩雪迪高静夏传琴沈琳杨志北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所核医学科北京100142 北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所消化肿瘤内科北京100142 北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所生化与分子生物学研究室恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室北京100142 四川大学化学学院成都610041

利用双功能螯合剂2-[(4-异硫氰基苯基)甲基]-1,4,7-三氮杂环九烷-1,4,7-三乙酸(NCS-Bz-NOTA)对Herceptin单抗表面的氨基进行修饰获得了NOTA-Herceptin,通过基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱(MALDI-TOF)对该偶联物进行了表征.利用酶联... 详细信息

利用双功能螯合剂2-[(4-异硫氰基苯基)甲基]-1,4,7-三氮杂环九烷-1,4,7-三乙酸(NCS-Bz-NOTA)对Herceptin单抗表面的氨基进行修饰获得了NOTA-Herceptin,通过基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱(MALDI-TOF)对该偶联物进行了表征.利用酶联免疫吸附测定了偶联前后Herceptin抗体效价的改变.利用新型正电子核素^(64)cu标记,获得可用于肿瘤放射靶向精准诊疗的^(64)cu-NOTA-Herceptin探针,其标记率为90%,放化纯度>98%,比活度185 MBq/nmol.分别进行了该探针在HER2过表达胃癌细胞NCI-N87及HER2低表达胃癌细胞BGC823等肿瘤细胞中的摄取实验,测定了该探针的肿瘤特异性.建立了荷人胃癌BGC823裸鼠模型,通过微型正电子断层显像(Micro-PET)设备观察了探针在模型动物体内的代谢情况:在静脉注射7.4 MBq^(64)cu-NOTA-Herceptin探针后,分别于4和60 h进行正电子断层显像(PET)的显像,观察到其在肿瘤部位的摄取有所富集,且随着代谢时间的延长,肝脏部位摄取得到明显降低.研究结果表明,^(64)cu-NOTAHerceptin探针有望应用于肿瘤放射性靶向诊疗.

关键词：曲妥珠单抗 64cu 免疫活性分子显像肿瘤靶向诊疗

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^(64)cu放射性药物化学

化学进展 2012年第9期24卷 1720-1728页

作者：马磊刘宇柴之芳中国科学院高能物理所核分析重点实验室北京100049

64cu半衰期为12.7 h,其衰变过程既发射β+粒子(β+,0.655 MeV,17.8%),又发射β-粒子(β-,0.573 MeV,38.4%)。近20年来,随着铜配位化学的发展,新型配体不断出现(如DOTA、TETA、NOTA、CB-TE2A、C3B-DO2A等)。cu(Ⅱ)的络合物在生物体内/外的稳定性不断提高,64cu已经成功标记在氨基酸、多肽、蛋白、核酸等分子以及纳米颗粒上。64cu可制成正电子显像药物用作诊断,同时也有发展为放射性治疗药物的潜力。新型铜配体和标记方法以及新的药物靶标的研究已经成为64cu放射性药物研究的热点,至今已研制出了多种64cu标记的放射性药物,如64cu-ATSM是有效的肿瘤乏氧显像剂,64cu-PTSM是优良的血流示踪剂等。本文旨在介绍64cu(Ⅱ)几种主要类型的含氮配体以及64cu标记的放射性药物在显像和治疗方面的最新研究进展,并展望其发展趋势。

关键词：放射性药物 64cu 配体

超顺磁性氧化铁纳米粒子SPION-dopa-PEG-DOTA/RGD的^(64)cu标记、纯化及生物分布

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核化学与放射化学 2015年第4期37卷 250-256页

作者：史旭东王晓申一鸣孙钰林梁积新陈玉清沈浪涛中国原子能科学研究院同位素研究所北京102413 原子高科股份有限公司北京102413

对64 cu标记超顺磁性氧化铁纳米粒子SPION-dopa-PEG-DOTA/RGD的标记及纯化条件进行探索,并根据其在小鼠体内的生物分布研究结果,揭示其主要的代谢方式。通过对标记过程中配体浓度、温度、时间等条件的改变,探究64 cu标记SPION-dopa-PEG-... 详细信息

对64 cu标记超顺磁性氧化铁纳米粒子SPION-dopa-PEG-DOTA/RGD的标记及纯化条件进行探索,并根据其在小鼠体内的生物分布研究结果,揭示其主要的代谢方式。通过对标记过程中配体浓度、温度、时间等条件的改变,探究64 cu标记SPION-dopa-PEG-DOTA/RGD的最优条件;并采用二乙基三胺五乙酸(DTPA)螯合标记混合物中游离的64 cu,经PD-10柱纯化后得到放化纯较高的标记物;采用快速薄层层析法测定标记物的标记率和放化纯;分别测定了标记物的体外稳定性和脂水分配系数;将64 cu标记的氧化铁纳米粒子经尾静脉注射到正常鼠的体内,分别于注射后不同时间点取各脏器,称重、测定放射性计数率,计算每克组织的百分注射剂量率(%ID/g)。经条件优化后得到的64 cu-SPION-dopa-PEG-DOTA/RGD的标记率为63%,PD-10柱纯化后放化纯大于95%,水溶性良好,且放化纯在标记后12h内在磷酸盐缓冲液和人血清白蛋白中表现出了较高的稳定性;动物体内生物分布实验显示,该标记物在小鼠体内主要经肝脏代谢,肾脏排泄,血液中放射性清除较快。该标记物可用于后续的PET/MRI双模态显像的研究。

关键词： 64cu 超顺磁性氧化铁纳米粒子放化纯体外稳定性生物分布

^(64)cu标记生长抑素受体显像剂的研究进展

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中国医学计算机成像杂志 2015年第4期21卷 398-403页

作者：谭思婷尹吉林王欣璐张金赫周崝王成广州军区广州总医院核医学科PET/CT中心

生长抑素受体在大多数神经内分泌肿瘤细胞表面过表达,可作为很好的靶点用于放射性显像及治疗研究。由于具有良好的核物理性质和生物半衰期,近年来^(64)cu标记的生长抑素受体显像剂成为神经内分泌肿瘤重要的诊断和治疗工具。在这些靶向... 详细信息

生长抑素受体在大多数神经内分泌肿瘤细胞表面过表达,可作为很好的靶点用于放射性显像及治疗研究。由于具有良好的核物理性质和生物半衰期,近年来^(64)cu标记的生长抑素受体显像剂成为神经内分泌肿瘤重要的诊断和治疗工具。在这些靶向肿瘤分子研究中,新型稳定的双功能螯合剂(BFC)起至关重要的作用,同时,非螯合的纳米技术标记方法也成为^(64)cu标记生物分子的新兴发展趋势。本文对^(64)cu标记生长抑素受体显像剂的研究发展作一综述。

关键词： 64cu 生长抑素受体显像剂螯合剂神经内分泌肿瘤

Production and Quality Control of <sup>64</sup>cu from High current Ni Target

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World Journal of Nuclear Science and Technology 2013年第2期3卷 72-77页

作者： A. H. Al Rayyes Y. Ailouti Atomic Energy Commission of Syria Chemistry Department Cyclotron Division Damascus Syria

A new production method of no-carrier-added 64cu was tested using a new target prepared by electroplating of Ni on a silver layer (thickness 35 μm) previously electroplated on a pure copper target support. This method meets cost effective production and quality of the produced 64cu criteria. The quality of the electroplated layers has been tested under the bombardment by more than 200 μA of proton beam using water cooled target system. A separation and purification setup was elaborated to produce high quantity and high specific activity of 64cuCl2 suitable for labeling different ligands in order to be used in therapy and diagnosis. A semi-automated target dissolution and separation system has been developed and achieved for 64cu production. The separation chemistry is based on a chromatographic column system.

关键词： 64cu Targetry Radioisotope Production Ion Exchange Chromatography

电沉积法制备加速器生产^(64)cu的镍靶

维普期刊数据库评论

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同位素 2013年第1期26卷 38-41页

作者：沈亦佳陈玉清梁积新乔来成邓雪松李光刘玉平原子高科股份有限公司北京102413

为制备加速器生产64 cu辐照用Ni靶,采用电沉积法研究了电沉积过程中影响Ni靶层质量和质量厚度的主要因素,确定了Ni靶制备工艺条件和参数,为Ni浓度40～50g/L,盐酸浓度0.05～0.5mol/L,电沉积温度20～50℃,搅拌器旋转速度150～350r/min,电... 详细信息

为制备加速器生产64 cu辐照用Ni靶,采用电沉积法研究了电沉积过程中影响Ni靶层质量和质量厚度的主要因素,确定了Ni靶制备工艺条件和参数,为Ni浓度40～50g/L,盐酸浓度0.05～0.5mol/L,电沉积温度20～50℃,搅拌器旋转速度150～350r/min,电流密度10～35mA/cm2。在此工艺条件下制备出的Ni靶件表面光滑、平整,靶层致密、牢固,可应用于回旋加速器生产64 cu。

关键词： 64cu Ni靶电沉积法加速器

阴离子交换法从辐照后的Ni靶中分离^(64)cu

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同位素 2012年第3期25卷 144-148页

作者：陈玉清梁积新李光邓雪松乔来成沈亦佳刘玉平姜华李桂群原子高科股份有限公司北京102413

为实现从质子回旋加速器辐照后的Ni靶中提取64 cu,建立了使用阴离子交换法从Ni靶溶解液中实施64 cu与基体Ni及伴生Co放化分离的工艺。测定了Ni 2+、Co2+和cu2+在阴离子交换树脂AG1-X8与盐酸介质之间的静态分配系数Kd。确定了使用阴离子... 详细信息

为实现从质子回旋加速器辐照后的Ni靶中提取64 cu,建立了使用阴离子交换法从Ni靶溶解液中实施64 cu与基体Ni及伴生Co放化分离的工艺。测定了Ni 2+、Co2+和cu2+在阴离子交换树脂AG1-X8与盐酸介质之间的静态分配系数Kd。确定了使用阴离子交换树脂柱分离提取64 cu的工艺:首先用6mol/L盐酸穿透Ni,再用4mol/L盐酸洗脱57 Co,最后用1mol/L盐酸解吸64 cu。64 cu放化回收率为87.5%±3.0%。以丰度99.07%的富集64 Ni为靶材,质子轰击后,使用本工艺分离得到的64 cu放射性核纯度大于99.0%,化学杂质Ni、Co和Fe的浓度均小于0.05mg/L。

关键词： 64cu 质子回旋加速器阴离子交换放化分离