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中南大学学报（医学版） 2024年第2期49卷 236-246页

作者：张朋朋张洁田贻婷石志群马慧萍景临林西安交通大学第一附属医院药学部西安710061 中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院药剂科兰州730050 甘肃中医药大学药学院兰州730020

目的:缺氧是一种常见的病理现象,通常由机体组织供氧不足或无法有效利用氧导致。羟基化及甲氧基化黄酮类化合物具有显著的抗缺氧活性。本研究旨在探索6-羟基染料木素(6-hydroxygenistein,6-OHG)及其甲基化衍生物的合成方法和抗氧化与抗... 详细信息

目的:缺氧是一种常见的病理现象,通常由机体组织供氧不足或无法有效利用氧导致。羟基化及甲氧基化黄酮类化合物具有显著的抗缺氧活性。本研究旨在探索6-羟基染料木素(6-hydroxygenistein,6-OHG)及其甲基化衍生物的合成方法和抗氧化与抗缺氧活性。方法:以鹰嘴豆芽素A为原料,经甲基化反应、溴化反应、甲氧基化反应及去甲基化反应得到6-OHG及其4个甲基化衍生物[4’,6,7-三甲氧基-5-羟基异黄酮(化合物3)、4’,5,6,7-四甲氧基异黄酮(化合物4)、4’,6-二甲氧基-5,7-二羟基异黄酮(化合物6)、4’-甲氧基-5,6,7-三羟基异黄酮(化合物7)]。采用氢-1核磁共振波谱法(1H-nuclear magnetic resonance spectroscopy,1H-NMR)和质谱法(mass spectrometry,MS)表征产物结构;高压液相色谱法检测化合物的纯度;1,1-二苯基-2-三硝基苯肼(1,1-diphenyl-2-picrylhydrazyl,DPPH)自由基清除实验检测化合物的体外抗氧化活性。将PC12细胞分为正常组、缺氧模型组、芦丁组(1×10-9~1×10^(-5)mol/L),以及常氧和缺氧条件下的目标化合物组(1×10-9~1×10^(-5)mol/L),采用细胞计数试剂盒-8(cell counting kit-8,CCK-8)检测细胞活力,筛选得到抗缺氧活性优异的目标化合物及其最佳抗缺氧活性时的药物浓度。分别用抗缺氧活性优异的目标化合物、芦丁的最佳药物浓度处理PC12细胞后,在光镜下观察细胞形态,采用流式细胞术测定细胞凋亡率,蛋白质印迹法检测缺氧诱导因子-1α(hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α)和血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的蛋白质表达水平。结果:6-OHG及其4个甲基化衍生物的结构无误,纯度均>97%。当浓度为4 mmol/L时,化合物7和6-OHG的DPPH自由基清除率分别为81.16%和86.94%,均高于阳性对照芦丁,而化合物3、4、6的清除率均低于20%。与正常组相比,缺氧模型组的细胞活力显著下降(P6对缺氧条件下的细胞活力无显著影响;在所有实验浓度下,6-OHG组的细胞活力均显著高于缺氧模型组(均P6)mol/L时,化合物7组的细胞活力显著高于缺氧模型组(均P6-OHG和化合物7的抗缺氧活性优异,最佳药物浓度分别为1×10^(-6)和1×10^(-7)mol/L。采用6-OHG(1×10^(-6)mol/L)和化合物7(1×10^(-7)mol/L)处理PC12细胞后,与缺氧模型组相比,细胞损伤明显减轻,细胞凋亡率显著下降(P6-OHG的产率,通过甲基化和选择性去甲基化得到4个衍生物。6-OHG和其衍生物化合物7表现出优异的体外抗氧化和抗缺氧活性,该活性与其分子中存在的A环邻三酚羟基结构有关。

关键词： 6-羟基染料木素甲基化衍生物化学合成抗氧化抗缺氧

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6-羟基染料木素与8-羟基染料木素的制备及生物活性研究进展

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化学通报 2023年第2期86卷 189-194,172页

作者：张朋朋张洁马慧萍景临林甘肃中医药大学药学院兰州730030 联勤保障部队第九四O医院药剂科兰州730050 西安交通大学第一附属医院脑科学研究中心西安710061

6-羟基染料木素(6-OHG)和8-羟基染料木素(8-OHG)是染料木素A环上C6或C8位发生羟基化反应生成的衍生物,其分子中有更多酚羟基,同时含有邻二酚羟基结构,这也使它们的生物活性与染料木素相比发生了显著变化。研究表明,6-OHG和8-OHG具有抗... 详细信息

6-羟基染料木素(6-OHG)和8-羟基染料木素(8-OHG)是染料木素A环上C6或C8位发生羟基化反应生成的衍生物,其分子中有更多酚羟基,同时含有邻二酚羟基结构,这也使它们的生物活性与染料木素相比发生了显著变化。研究表明,6-OHG和8-OHG具有抗氧化、抗诱变、抑制磷酸二酯酶3B活性、抗糖化、保肝、抗黑色素生成作用、改善记忆力等广泛的药理活性。本文将对6-OHG和8-OHG的来源、制备方法和生物活性研究进行综述,以期为两个化合物的开发利用提供参考。

关键词： 6-羟基染料木素 8-羟基染料木素制备生物活性

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6-羟基染料木素对高原缺氧诱导脑损伤的保护作用与机制研究

6-羟基染料木素对高原缺氧诱导脑损伤的保护作用与机制研究

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作者：石志群甘肃中医药大学

学位级别：硕士

目的:对6-羟基染料木素（6-hydroxygenistein,6-OHG）的合成路线进行放大试验,并考察其对高原缺氧脑损伤的保护作用;同时利用生物信息学和动物实验相结合的方法,预测并验证6-OHG对高原缺氧诱导小鼠脑损伤的保护作用机制,为高原抗缺氧药... 详细信息

目的:对6-羟基染料木素（6-hydroxygenistein,6-OHG）的合成路线进行放大试验,并考察其对高原缺氧脑损伤的保护作用;同时利用生物信息学和动物实验相结合的方法,预测并验证6-OHG对高原缺氧诱导小鼠脑损伤的保护作用机制,为高原抗缺氧药物的开发奠定基础。方法:1.以价廉易得的鹰嘴豆素A为原料,分别经过甲基化、溴化、甲氧基化和去甲基反应得到6-OHG,通过质谱、红外等手段进行结构鉴定,利用高效液相色谱法建立6-OHG的含量测定方法。2.将50只小鼠随机分成常压缺氧组、乙酰唑胺组（200 mg/kg）、6-OHG低剂量组（25 mg/kg）、6-OHG中剂量组（50 mg/kg）和6-OHG高剂量组（100mg/kg）,进行常压密闭缺氧耐受力实验;将50只小鼠随机分成急性减压缺氧组、乙酰唑胺组（200 mg/kg）和6-OHG低剂量组（25 mg/kg）、6-OHG中剂量组（50 mg/kg）、6-OHG高剂量组（100 mg/kg）,进行急性减压缺氧耐受力实验;将78只小鼠随机分成正常模型组、低压低氧组、乙酰唑胺组（200 mg/kg）和6-OHG低剂量组（25 mg/kg）、6-OHG中剂量组（50 mg/kg）、6-OHG高剂量组（100 mg/kg）,将动物置于低压低氧动物实验模拟舱内,模拟海拔8000 m,缺氧24 h,随后降低至海拔3500 m,麻醉后取脑组织,通过苏木精-伊红染色法观察组织病理学结构变化;检测相关生化指标评价对小鼠脑组织的保护作用。3.利用生物信息学的方法,筛选6-OHG及高原脑损伤相关靶点,通过基因本体论和富集分析,构建“成分-靶点-途径”网络,预测6-OHG抗高原脑损伤的潜在机制。4.将18只小鼠随机分为正常对照组、低压低氧组、6-OHG组（100 mg/kg）,将小鼠置于低压低氧动物实验模拟舱内,模拟海拔8000 m,缺氧24 h,随后降低至海拔3500 m,麻醉后取脑组织和血清,ELISA法测定血清和组织中炎性因子及组织中凋亡相关指标,最后利用Western blot和分子对接进行验证。结果:1.通过扩大投料比,优化溶剂使用量,减少中间体纯化等手段,最终以40%的总产率得到6-OHG,纯度为95%。2.常压密闭实验结果显示:当给药剂量为100 mg/kg时,6-OHG对常压密闭缺氧小鼠的延长率为41.41%;急性减压耐受实验结果显示:减压模型组死亡率为100%,当给药剂量为100 mg/kg时,6-OHG组的死亡率为50%;模拟高原低压低氧小鼠脑组织病理学结果显示:与低压低氧组相比,6-OHG干预后,小鼠脑组织细胞损伤明显减轻,细胞形态趋于正常,神经细胞排列趋向规则,细胞间隙变小,偶见空泡化现象,少见炎症细胞浸润,海马排列趋向规则,细胞数量有所增加;模拟高原低压低氧小鼠脑损伤生化指标结果显示:低压低氧组小鼠脑组织中脂质过氧化产物水平（MDA）升高,自由基（HO、NO）含量增加,一氧化氮合酶活力加强,抗氧化酶活力（CAT、T-SOD、GSH-PX、T-AOC）和GSH含量显著降低,LD的含量和LDH的活力升高,三羧酸循环关键酶活力降低（SDH、PK、HK）,ATP含量及酶活力降低;给予6-OHG和乙酰唑胺干预后,均逆转了上述生化指标的变化（P6-OHG抗高原脑损伤的作用机制预测,其主要靶点广泛分布富集氧化应激信号通路、凋亡信号通路、HIF-1α/VEGF信号通路和NF-κB/TNF-α信号通路。4.运用Western blot等方法进行验证,与正常对照组相比,低压低氧组小鼠脑组织中血脑屏障相关蛋白HIF-1α、VEGF和MMP-9蛋白显著上调,Occludin和Caludin-1显著下调,氧化应激蛋白Nrf-2和HO-1上调,炎症相关蛋白p-NF-κB、p-IκB-α、IL-6、My D88、NLRP3与TNF-α表达显著上调,凋亡相关蛋白Bcl-2显著下调、Bax与Cleaved Caspase-3表达显著上调,Bax/Bcl-2显著性上调,组织与血清中TNF-α、IL-6水平升高,IL-10水平下降,Caspase-3和Caspase-9活化程度增加,给予6-OHG干预后,氧化应激蛋白Nrf-2和HO-1持续上调,并逆转了上述其他指标（P6-OHG与血脑屏障、氧化应激、炎症和凋亡对接良好,且对接分数均小于-5.0 kcal/mol。结论:1.通过化学合成的方法,得到了一条高产率、高纯度的合成路线,为后续研究奠定基础。2.6-OHG对模拟高原缺氧诱导的小鼠脑损伤具有良好的保护作用,能够显著缓解高原缺氧引起的自由基产生过多和脂质过氧化现象,并提高抗氧化酶、三羧酸循环关键酶和ATP酶活力,改善脑组织病理损伤。3.6-OHG对低压低氧小鼠脑损伤的作用机制可能与缓解高原缺氧诱

关键词： 6-羟基染料木素高原脑损伤生物信息学氧化应激炎症反应

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6-羟基染料木素和6,8-二羟基染料木素的简便合成

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合成化学 2020年第11期28卷 998-1002页

作者：邵瑾杨颖何蕾马慧萍贾正平景临林兰州大学药学院甘肃兰州730000 联勤保障部队第九四〇医院药剂科甘肃兰州730050

以鹰嘴豆芽素A为原料,通过溴代、甲氧基化和去甲基化三步反应合成了6-羟基染料木素(2b)和6,8-二羟基染料木素(3b),总产率分别为20%和40%,其结构经1H NMR,13C NMR,IR和HR-MS(ESI)表征。

关键词：鹰嘴豆芽素A 6-羟基染料木素 6,8-二羟基染料木素甲氧基化反应去甲基化反应合成

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