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作者：马颖福建医科大学

学位级别：硕士

【目的】通过5-ht拮抗剂SB-271046进行干预，观察5-ht受体介导的Jab1通路在Licl-PILO慢性癫痫大鼠合并认知障碍中的改变，以探讨其改善癫痫大鼠自发性发作和学习记忆的可能机制。【方法】 1、实验动物分组：成年雄性SD大鼠分为两组：... 详细信息

【目的】通过5-ht拮抗剂SB-271046进行干预，观察5-ht受体介导的Jab1通路在Licl-PILO慢性癫痫大鼠合并认知障碍中的改变，以探讨其改善癫痫大鼠自发性发作和学习记忆的可能机制。【方法】 1、实验动物分组：成年雄性SD大鼠分为两组：空白对照组(Vehicle组，n=10)，氯化锂-匹罗卡品组(Lithium chloride-Pilocarpine, LiCl-PILO组，n=50)。首先根据注射LiCl-PILO后是否出现癫痫持续状态(Status Epilepticus，SE)，出现SE者纳入实验，未出现SE和死亡者则剔除;然后再随机分为3组：模型组(HP-CD组)即侧脑室注射羟丙基-β-环糊精(Hydroxypropyl-β-cyclodextrine,HP-β-CD)，4ul;10ugSB-271046药物组(10ug-SB组)即侧脑室注射N-[4-Methoxy-3-(4-methyl-1-piperazinyl)-phenyl]-5-chloro-3-methylbenzo-thiophene-2-yl-sulphonamide monohydrochloride (SB-271046)剂量为10ug，4ul;20ugSB-271046药物组(20ug-SB组)即侧脑室注射SB-271046剂量为20ug，4ul，30ugSB-271046药物组(30ug-SB组)即侧脑室注射SB-271046剂量为30ug，4ul。 2、制作LiCl-PILO癫痫模型：腹腔注射PILO30mg/kg(16-18h前腹腔注射LiCl127mg/kg)，然后30min内连续观察大鼠是否有痫性发作，根据Racine分级，发作级数达到Ⅳ级或Ⅳ级以上持续时间>30min则判定为SE。Racine分级标准：0级无抽搐发作;Ⅰ级面部抽搐和孤立性阵挛;Ⅱ级Ⅰ级加节律性点头;Ⅲ级Ⅱ级加单侧前肢抽搐;Ⅳ级双侧前肢抽搐，伴站立;Ⅴ级全身强直-阵挛抽搐，并失去体位控制，持续出现Ⅳ级或Ⅳ级以上者判定为大鼠SE(30min内≥2次)。 3、采用Veliskova和Goffin.K等评分法观察癫痫大鼠慢性期自发性发作。Veliskova分级标准：①凝视和嘴唇阵挛②自动症③单侧前肢抽搐④双侧前肢抽搐⑤双侧前肢抽搐伴站立和跌倒⑥强直阵挛发作。Goffin.K分级：①-③部分性发作，④-⑥继发性全身性发作。 4、在脑立体定位仪帮助下，根据Watson《大鼠脑立体定位图谱》，在造模后2周侧脑室注入HP-β-CD或者SB-271046。5、侧脑室注射药物后，分别在0.5，1，2，4，8，16小时断头取脑，用WesternBlot检测皮质、海马、纹状体部位的Jab1通路上的蛋白：Jab1、c-Jun和p-c-Jun。6、造模后4周，用细胞凋亡原位检测法(Tunel/HRP)检测皮质、海马、纹状体部位的细胞凋亡情况。【结果】 1、行为学结果：(1)造模成功率、存活率：第一批大鼠造模成功率为72.55%，存活率42.84%。第二批大鼠造模成功率为85%，存活率为52.94%。第三批大鼠造模成功率为83.4%，存活率为56.62%。 (2)慢性期自发性发作的观察：癫痫组与药物组慢性期均有自发性发作，级数平均在3-4级。SB-271046干预后，自发性发作次数减少;与10ug-SB相比，20ug-SB组和30ug-SB组自发性发作次数明显减少。但是各组之间的发作级数无统计学意义。 2、Tunel/HRP检测结果：①与正常组比较，癫痫大鼠模型组中各部位(皮质、海马、纹状体)细胞凋亡数目均增多，以海马部位最为明显。②SB-271046药物干预后，各部位细胞凋亡数目减少，以海马最为明显，皮质次之。③SB-271046药物干预后，各剂量组细胞凋亡数目减少，以30ug-SB组最明显。 3、Western blot法结果显示：①SB-271046的药物效应具有时间及剂量依赖性，符合药物代谢动力学特点，其生物学效应至少维持16小时。②与正常组比较，癫痫大鼠模型中Jab1蛋白表达没有变化，而c-Jun的磷酸化水平增加，以海马最为明显。③SB-271046药物干预后，各药物组Jab1蛋白表达、c-Jun的磷酸化降低，以30ug-SB组最为明显。④SB-271046对海马部位Jab1蛋白表达的抑制作用最明显，对皮质部位c-Jun磷酸化程度的抑制作用最明显。【结论】 1、慢性癫痫大鼠模型中细胞凋亡增加，c-Jun过度表达。 2、5-htR拮抗剂可以抑制细胞的凋亡，减少c-Jun的过表达。 3、5-htR拮抗剂具有时间、剂量依赖性，以及组织选择性。 4、SB-271046可能通过抑制Jab1通路来发挥生物学效应，从而改善癫痫发作及癫痫大鼠的学习记忆。

关键词：癫痫 5-ht6受体 SB-271046 Jab1 c-Jun 细胞凋亡

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5-ht6受体拮抗剂SB271046对氯化锂匹罗卡品致痫大鼠脑内谷氨酸、γ-氨基丁酸的影响

5-HT6受体拮抗剂SB271046对氯化锂匹罗卡品致痫大鼠脑内谷氨酸、...

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作者：陈佳琳福建医科大学

学位级别：硕士

【目的】本文通过建立氯化锂匹罗卡品慢性癫痫大鼠模型,给予5-ht6受体拮抗剂SB271046干预,观察大鼠慢性期自发性发作变化。采用WB与RT-PCR方法检测谷氨酸、γ-氨基丁酸合成酶的表达水平;利用高效液相色谱法检测海马组织谷氨酸与γ-氨基... 详细信息

【目的】本文通过建立氯化锂匹罗卡品慢性癫痫大鼠模型,给予5-ht6受体拮抗剂SB271046干预,观察大鼠慢性期自发性发作变化。采用WB与RT-PCR方法检测谷氨酸、γ-氨基丁酸合成酶的表达水平;利用高效液相色谱法检测海马组织谷氨酸与γ-氨基丁酸合成酶的含量,探讨5-ht6受体拮抗剂减少痫性发作的可能机制。【方法】1.动物分组:成年雄性SD大鼠分为两组:空白对照组(Vehicle组,n=10),氯化锂-匹罗卡品组(Li Cl-PILO组,n=40)。首先根据注射Li Cl-PILO后是否出现癫痫持续状态(Status Epilepticus,SE),出现SE者纳入实验,未出现SE和死亡者则剔除;然后再随机分组:模型组(EP组)、安慰剂组(EP+DMSO)即侧脑室注射二甲基亚砜(DMSO),4ul;10ug SB-271046药物组(10ug-SB组)即侧脑室注射(SB-271046)剂量为10ug,4ul;20ug SB-271046药物组(20ug-SB组)即侧脑室注射SB-271046剂量为20ug,4ul,30ug SB-271046药物组(30ug-SB组)即侧脑室注射SB-271046剂量为30ug,4ul。2.制作氯化锂匹罗卡品癫痫模型:腹腔注射氯化锂,16-20小时后腹腔注射匹罗卡品,根据Racine分级,发作级数达4级或者4级以上且能持续30min,为造模成功。采用Veliskova和Goffin.K等评分法观察癫痫大鼠慢性期自发性发作。3.药物干预:根据Watson《大鼠脑立体定位图谱》,利用脑立体定位仪在致痫大鼠慢性期给予侧脑室注射DMSO、5-ht6受体拮抗剂SB271046,连续给药3天。给药结束后处死大鼠,收集海马组织标本。4.通过Western Blot(WB)检测海马谷氨酸脱羧酶GAD65、GAD67(Glutamic acid decarboxylase)谷氨酰胺酶GLS(Glutaminase)的变化。5.逆转录多聚酶链反应(RT-PCR)检测GAD65、GAD67、GLS m RNA在各组的表达。***法测定各组海马组织中谷氨酸、γ-氨基丁酸的含量。【结果】1.氯化锂匹罗卡品慢性癫痫大鼠模型的建立:造模成功率及死亡率:第1批大鼠造模成功率为87.5%,造模后4周存活率为65%;第2批大鼠造模成功率为92.5%,造模后4周存活率为60%;第3批大鼠造模成功率为77.5%,造模后4周存活率为40%。2.5-ht6受体拮抗剂SB271046对致痫大鼠慢性期自发性发作的影响:癫痫大鼠进入慢性期仍有自发性反复的发作,5-ht6受体拮抗剂干预,能够减少慢性期发作的次数以及级数。3.5-ht6受体拮抗剂SB271046对致痫大鼠慢性期海马部位GAD65、GAD67、GLS蛋白水平的影响:(1)与vehicle组相比,EP组GAD65水平降低,SB干预后GAD65水平升高,以20ug-SB组和30ug-SB组明显。(2)与vehicle组相比,EP组GAD67水平降低,SB干预后GAD67水平均有升高。(3)与vehicle组相比,EP组GLS水平升高,SB干预后GLS水平降低,以30ug-SB组明显。4.5-ht6受体拮抗剂SB271046对致痫大鼠慢性期海马部位GAD65、GAD67、GLS m RNA水平的影响:(1)与vehicle组相比,EP组GAD65m RNA水平降低,SB干预后的GAD65水平均升高。(2)与vehicle组相比,EP组GAD67m RNA水平降低,SB干预后的GAD67水平均升高。(3)与vehicle组相比,EP组GLS m RNA水平升高,SB干预后GLS水平降低,以20ug-SB组和30ug-SB组明显。5.5-ht6受体拮抗剂SB271046对致痫大鼠慢性期海马部位GLU、GABA水平的影响:与vehicle组相比,EP组GLU/GABA明显升高,EP组与EP+DMSO组之间无明显差别(p=0.581),与EP组相比,SB干预后GLU/GABA有下降的趋势,EP+10ug SB组(p=0.122),EP+30ug SB组(p=0.081)。【结论】1.5-ht6受体拮抗剂SB-271046可以减少慢性癫痫大鼠自发性发作2.5-ht6受体拮抗剂SB271046可以改善慢性癫痫大鼠谷氨酸脱羧酶(GAD65、GAD67)、谷氨酰胺酶(GLS)异常表达。3.5-ht6受体拮抗剂可能通过改变谷氨酸脱羧酶(GAD65、GAD67)、谷氨酰胺酶(GLS)的表达来调节海马部位γ-氨基丁酸、谷氨酸的水平,从而起到抗癫痫的作用。

关键词：癫痫 5-ht6受体 SB271046 谷氨酸 γ-氨基丁酸

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5-ht6受体拮抗剂SB271046对癫痫大鼠海马神经元的保护作用及可能机制研究

5-HT6受体拮抗剂SB271046对癫痫大鼠海马神经元的保护作用及可能...

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作者：陈经福建医科大学

学位级别：硕士

【目的】本实验通过建立氯化锂-匹罗卡品癫痫大鼠模型,在癫痫发作后24小时内的不同时间点,观察自噬水平的变化。予5-羟色胺6受体(Serotonin 6 receptor,5-ht6R)拮抗剂SB271046干预,观察致痫大鼠海马神经元的自噬、凋亡和神经元变性的变... 详细信息

【目的】本实验通过建立氯化锂-匹罗卡品癫痫大鼠模型,在癫痫发作后24小时内的不同时间点,观察自噬水平的变化。予5-羟色胺6受体(Serotonin 6 receptor,5-ht6R)拮抗剂SB271046干预,观察致痫大鼠海马神经元的自噬、凋亡和神经元变性的变化,利用分子生物学技术检测JNK信号通路,探讨5-ht6受体拮抗剂改善癫痫的可能机制。【方法】1、动物分组:分组一:体重220-250g成年雄性SD大鼠(N1=30只),随机分为空白组和癫痫组,观察癫痫发作后2h、6h、12h、24h相对于空白组的自噬变化。分组二:体重220-250g成年雄性SD大鼠(N2=40),先随机分为空白组、癫痫组,每组10只。然后造模成功后的癫痫组随机分为安慰剂组(癫痫+侧脑室注射二甲基亚砜(Dimethyl sulfoxide,DMSO))、5-ht6受体拮抗剂组(癫痫+侧脑室注射SB271046),每组10只。2、癫痫模型:首选腹腔注射氯化锂,16-20个小时后在腹腔注射匹罗卡品,根据Racine分级认为发作级数达到IV级以上并且能持续30min,认定为造模成功。3、给药方式:癫痫造模前24小时侧脑室注射5-ht6受体拮抗剂SB27104630ug预处理,癫痫造模成功的大鼠在地西泮解痉后再次侧脑室注射5-ht6受体拮抗剂SB271046 30ug,给药2小时后断头取脑,检测大鼠海马组织各项指标变化。4、通过western blot检测海马JNK信号通路的c-Jun氨基末端激酶(c-Jun Nterminal kinase,JNK)、细胞癌基因jun(Cellular oncogene jun,c-Jun),自噬指标微管相关蛋白轻链3(Microtubule-associated protein 1 light chain 3,LC3II/LC3I)、beclin1及凋亡相关的Bcl-2相关X蛋白(Bcl-assosiated x protein,bax)、B细胞淋巴瘤/白血病-2(B-cell lymphoma/leukemia-2,bcl-2)的变化。逆转录多聚酶链反应(Reverse transcriptase polymerase chain reaction,RT-PCR)检测beclin1、bax、bcl-2在各组的变化情况。5、根据上述侧脑室注射5-ht6受体拮抗剂SB271046给药24小时后断头取脑,通过绿色荧光变性神经元染剂(Fluoro-Jade C,FLC)染色荧光显微镜下观察神经元变性情况。【结果】1、癫痫发作后2h、6h、12h、24h,western blot检测LC3II/I的值逐渐升高。2、JNK信号通路:western blot检测的p-JNK/JNK、c-Jun,与空白组比较,造模后p-JNK/JNK、c-Jun水平升高(P5),5-ht6受体拮抗剂组与癫痫组比较p-JNK/JNK、c-Jun水平降低(P5)。3、自噬指标:western blot检测的LC3II/LC3I、beclin1,与空白组比较,造模后LC3II/LC3I、beclin1水平升高(P5),5-ht6受体拮抗剂组与癫痫组比较p-JNK/JNK、c-Jun水平降低(P5)。检测的Beclin1的RT-PCR结果与western blot的变化趋势相同。4、凋亡指标:western blot检测的Bax,与空白组比较,造模后Bax水平升高(P5),5-ht6受体拮抗剂组与癫痫组比较Bax水平降低(P5)。与空白组比较,造模后Bcl-2水平降低(P5),5-ht6受体拮抗剂组较癫痫组无明显变化(P>0.05)。Bax的RT-PCR与western blot的变化趋势相同。Bcl-2的RTPCR结果显示:癫痫组较空白组降低(P5),5-ht6受体拮抗剂组较癫痫组升高(P5)。5、神经元变性:通过FLC染色发现在海马CA1区癫痫组变性的神经元较空白组明显升高(P5)。5-ht6受体拮抗剂组较癫痫组无明显变化(P>0.05)。【结论】1、癫痫持续状态发生24小时内海马的自噬水平逐渐升高,神经元变性增加。2、5-ht6R拮抗剂SB-271046可能通过抑制JNK/c-jun信号通路,抑制癫痫大鼠海马的自噬和凋亡,从而对癫痫大鼠海马的神经元产生保护作用,从而改善癫痫发作。3、5-ht6R拮抗剂SB-271046可能对癫痫大鼠海马变性的神经元影响不明显。

关键词：癫痫 5-ht6受体 SB271046 自噬凋亡神经元变性

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5-ht6受体拮抗剂SB-271046对氯化锂-匹罗卡品致癫大鼠学习记忆的影响

5-HT6受体拮抗剂SB-271046对氯化锂-匹罗卡品致癫大鼠学习记忆的...

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作者：黄明珠福建医科大学

学位级别：硕士

【目的】观察5-ht6受体拮抗剂SB-271046对氯化锂-匹罗卡品致癫大鼠慢性发作的影响及其对癫痫大鼠学习记忆的效应，以探讨其改善癫痫大鼠学习记忆的可能机制。【方法】 1、实验动物分组：成年雄性SD大鼠分为两组：空白对照组... 详细信息

【目的】观察5-ht6受体拮抗剂SB-271046对氯化锂-匹罗卡品致癫大鼠慢性发作的影响及其对癫痫大鼠学习记忆的效应，以探讨其改善癫痫大鼠学习记忆的可能机制。【方法】 1、实验动物分组：成年雄性SD大鼠分为两组：空白对照组（Vehicle组，n=10），氯化锂-匹罗卡品组（Lithium chloride-Pilocarpine,LiCl-PILO组，n=40）。首先根据注射LiCl-PILO后是否出现癫痫持续状态（Status Epilepticus，SE），出现SE者纳入实验，未出现SE和死亡者则剔除;然后再随机分为3组：模型组（HP-CD组）即侧脑室注射羟丙基-β-环糊精（Hydroxypropyl-β-cyclodextrine,HP-β-CD），4ul;10ugSB-271046药物组（10ug-SB组）即侧脑室注射N-[4-Methoxy-3-（4-methyl-1-piperazinyl）-phenyl]-5-chloro-3-methylbenzo-thiophene-2-yl-sulphonamide monohydrochloride（SB-271047）剂量为10ug，4ul;20ugSB-271046药物组（20ug-SB组）即侧脑室注射SB-271046剂量为20ug，4ul。 2、制作LiCl-PILO癫痫模型：腹腔注射PILO30mg/kg（16-18h前腹腔注射LiCl127mg/kg），然后30min内连续观察大鼠是否有痫性发作，根据Racine分级，发作级数达到Ⅳ级或Ⅳ级以上持续时间＞30min则判定为SE。 3、在脑立体定位仪帮助下，根据Watson《大鼠脑立体定位图谱》，将记录电极植入右侧额叶皮层，并于造模后4周侧脑室注入HP-β-CD或者SB-271046。 4、采用Veliskova和Goffin.K等评分法观察癫痫大鼠慢性期自发性发作，并利用脑电图记录皮层脑电变化。 5、造模后6周运用Y迷宫自主交替实验（Spontaneousalternationbehavior，SAB）、新奇事物探索实验（Novelobjectdiscrimination，NOD）和Morris水迷宫定位航行实验、空间探索实验，测评大鼠空间学习记忆能力。 6、行为学实验后断头取脑，运用免疫组化法观察各组大鼠5-ht6受体在皮质、海马、纹状体等不同脑区的表达情况;westernblot法定量检测皮质、海马、纹状体等不同脑区中5-ht6受体的表达。【结果】 1、造模成功率、存活率：第一批大鼠造模成功率为72.55%，存活率37.84%。第二批大鼠造模成功率为85%，存活率为52.94%。 2、慢性期自发性发作情况：按照Veliskova慢性分级标准，模型组和药物组自发性发作程度无差别（P＞0.05），均在3-4级发作。药物组大鼠自发性发作频率较模型组（HP-CD）明显减少（P＜0.001），尤其是20ug剂量组（20ug-SB）下降明显（P＜0.001）;10ug组和20ug组二者相比，有差别（P＜0.001）。 3、脑电图改变：除正常组（Vehicle组）外，其余各组慢性期的脑电图均出现典型的高波幅棘波、棘-慢复合波、尖波和尖-慢复合波，呈阵发性发放的改变。药物组大鼠脑电波幅值RMS较模型组（HP-CD）明显降低（P＜0.001），尤其是20ug组（P＜0.001）;10ug组和20ug组二者相比有差别（P＜0.001）。 4、在Y迷宫自主交替行为实验中，模型组（HP-CD）自主交替率显著下降（P＜0.01），而药物组自主交替率提高，尤其是20ug剂量组（20ug-SB）（P＜0.05）。在Y迷宫新奇事物探索实验中，模型组（HP-CD）的新臂时间比显著下降（P＜0.01），药物组有提高趋势（P＞0.05）。 5、在Morris水迷宫定位航行实验中，模型组（HP-CD）平均潜伏期延长显著延长（P＜0.01），而药物组平均潜伏期明显缩短尤其是20ug剂量组（P＜0.05）。在Morris水迷宫空间探索实验中，模型组（HP-CD）平均潜伏期延长，穿越平台次数减少，原平台象限停留时间缩短（P＜0.05），药物组有改善趋势（P＞0.05）。 6、免疫组织化学法结果显示：5-ht6受体在不同脑区的分布有差别（P＜0.001），在不同组别表达也存在差异性（P＜0.001）。不同脑区的比较结果是：Vehicle组纹状体大量表达，皮质、海马中等量表达;HP-CD组皮质大量表达，海马、纹状体中等量表达;药物组（10ug，20ug）分布大致相同，皮质、海马、纹状体中等量表达。不同组别的比较结果是：HP-CD组阳性细胞数最多，药物组次之，V

关键词：癫痫 5-ht6受体 SB-271046 Morris水迷宫 Y迷宫

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5-ht6受体基因多态性与持续性躯体形式疼痛障碍的关联分析

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中国民政医学杂志 2001年第6期13卷 323-325页

作者：骆艳丽吴文源江三多张野钱伊萍汪栋祥同济大学附属同济医院 200065 上海精神卫生中心

目的：探讨中国汉族人群中５－羟色胺（５－ＨＴ６）受体基因Ｃ２６７Ｔ多态性与持续性躯体形式疼痛障碍的相互关系。方法：应用聚合酶链式反应（ＰＣＲ）－限制性片段长度多态性（ＲＦＬＰ）技术，在５１例持续性躯体形式疼痛障碍患... 详细信息

目的：探讨中国汉族人群中５－羟色胺（５－ＨＴ６）受体基因Ｃ２６７Ｔ多态性与持续性躯体形式疼痛障碍的相互关系。方法：应用聚合酶链式反应（ＰＣＲ）－限制性片段长度多态性（ＲＦＬＰ）技术，在５１例持续性躯体形式疼痛障碍患者和６０例正常对照中观察了５－ＨＴ６受体基因多态性的分布。结果：５－ＨＴ６受体基因的Ｃ／Ｔ基因型与持续性躯体形式疼痛障碍之间存在负关联（ＯＲ＝０．４３，Ｚ＝２．０５，Ｐ＜０．０５）。结论：从整体看，５－ＨＴ６受体基因多态性与持续性躯体形式疼痛障碍的发生有关。

关键词：疼痛 5-ht6受体基因多态性关联分析

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5-ht6受体基因多态性与持续性躯体形式疼痛障碍的关联分析

5-HT6受体基因多态性与持续性躯体形式疼痛障碍的关联分析

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作者：骆艳丽吴文源江三多张野钱伊萍汪栋祥同济大学附属同济医院上海精神卫生中心同济大学附属同济医院上海精神卫生中心同济大学附属同济医院上海精神卫生中心同济大学附属同济医院上海精神卫生中心同济大学附属同济医院上海精神卫生中心同济大学附属同济医院上海精神卫生中心

目的:探讨中国汉族人群中5-羟色胺（5-ht6）受体基因 C267T 多态性与持续性躯体形式疼痛障碍的相互关系。方法:应用聚合酶链式反应（PCR）-限制性片段长度多态性（RFLP）技术,在51例持续性躯体形式疼痛障碍患者和60例正常对照中观察了5-... 详细信息

目的:探讨中国汉族人群中5-羟色胺（5-ht6）受体基因 C267T 多态性与持续性躯体形式疼痛障碍的相互关系。方法:应用聚合酶链式反应（PCR）-限制性片段长度多态性（RFLP）技术,在51例持续性躯体形式疼痛障碍患者和60例正常对照中观察了5-ht6受体基因多态性的分布。结果:5-ht6受体基因的 C/T 基因型与持续性躯体形式疼痛障碍之间存在负关联（OR=0.43,Z=2.05,P＜0.05）。结论:从整体看,5-ht6受体基因多态性与持续性躯体形式疼痛障碍的发生有关。

关键词：疼痛 5-ht6受体基因多态性关联

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探讨5-ht6受体拮抗剂SB-271046对氯化锂—匹罗卡品致痫大鼠海马KCNQ2/KCNQ3表达的影响

探讨5-HT6受体拮抗剂SB-271046对氯化锂—匹罗卡品致痫大鼠海马KC...

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作者：薛欣源福建医科大学

学位级别：硕士

【目的】本研究通过建立氯化锂-匹罗卡品(Lithium-Pilocarpine model,Li Cl-PILO)致痫大鼠模型,予5-ht6受体拮抗剂SB-271046进行干预,行为学观察痫性发作情况,利用分子生物学方法检测KCNQ2/KCNQ3的表达,试图探讨5-ht6受体在慢性颞叶癫... 详细信息

【目的】本研究通过建立氯化锂-匹罗卡品(Lithium-Pilocarpine model,Li Cl-PILO)致痫大鼠模型,予5-ht6受体拮抗剂SB-271046进行干预,行为学观察痫性发作情况,利用分子生物学方法检测KCNQ2/KCNQ3的表达,试图探讨5-ht6受体在慢性颞叶癫痫大鼠中的作用及可能通过调控钾通道的分子机制。【方法】1、动物分组:将体重200-250g清洁级SD雄性大鼠分为对照组(n=20)、氯化锂-匹罗卡品处理组(n=80)。2、慢性颞叶癫痫大鼠模型的建立:腹腔注射氯化锂(Li Cl)127mg/kg,18小时后腹腔注射匹罗卡品(PILO)30mg/kg,在匹罗卡品给药前30min腹腔注射阿托品1mg/kg,依据Racine分级标准筛选造模成功大鼠,即发作大等于IV级并持续30min以上(SE)。造模成功后观察至少4周,进入慢性自发性发作。3、将慢性颞叶癫痫大鼠(4周,n=30)随机分为癫痫组(n=6)、癫痫+DMSO组(n=6)、癫痫+SB-271046组(SB浓度10ug,n=6)、癫痫+SB-271046组(SB浓度20ug,n=6)、癫痫+SB-271046组(SB浓度30ug,n=6),于大鼠脑立体定位仪上进行侧脑室微量注射给药,连续给药3天,观察给药后行为学变化及痫性发电情况。4、大鼠灌注取脑,实时定量荧光PCR(Real-time PCR)检测KCNQ2/KCNQ3的m RNA表达情况,Western-blot检测KCNQ2/KCNQ3的蛋白表达情况,免疫荧光技术观察海马区KCNQ2/KCNQ3。【结果】1、氯化锂-匹罗卡品慢性癫痫模型总体慢性期存活率为67.5%,急性期痫性发作率91.25%。慢性期大鼠可观察反复自发性痫性发作(spontaneous recurrent seizures,SRSs),发作时间1-2min,发作程度以Racine I-III级为主。2、给予5ht6R拮抗剂SB-271046干预后,慢性颞叶癫痫大鼠慢性自发性痫性发作频率减少,程度减轻。3、免疫荧光染色发现大鼠海马区有KCNQ2/KCNQ3蛋白表达。4、Western-blot检测提示慢性颞叶癫痫大鼠海马区KCNQ2/KCNQ3蛋白表达比正常对照组低,给予SB-271046干预后,大鼠海马KCNQ2/KCNQ3蛋白表达明显升高,且升高的程度与SB-271046给药浓度呈正相关,以上差异有统计学意义。5、实时定量荧光PCR结果显示慢性颞叶癫痫大鼠海马区KCNQ2/KCNQ3的m RNA比正常对照组低,给予SB-271046干预后,大鼠海马KCNQ2/KCNQ3的m RNA明显升高,且升高程度与SB-271046给药浓度呈正相关,以上差异有统计学意义。该趋势与Western-blot的结果相一致。【结论】1.5-ht6受体拮抗剂具有抗癫痫作用。2.5-ht6受体拮抗剂可以在基因转录与蛋白翻译水平影响慢性颞叶癫痫大鼠脑中KCNQ2/KCNQ3钾离子的表达。3.5-ht6受体可能通过调节钾离子的表达影响慢性颞叶癫痫大鼠痫性发作。

关键词：癫痫 5-ht6受体 KCNQ2 KCNQ3 M电流

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5-ht_6受体在血管性痴呆大鼠海马中的表达变化

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中国老年学杂志 2013年第12期33卷 2802-2806页

作者：陈小东李园园刘雁广州医科大学研究生院广东广州510182 广州军区广州总医院神经内科

目的观察血管性痴呆(VD)大鼠在永久性双侧颈总动脉阻断术后行为学改变、海马CA1区病理变化及神经元5-ht6受体表达的变化。方法采用永久性双侧颈总动脉阻断模拟慢性脑缺血所致VD,在术后4 w和8 w进行Morris水迷宫实验评估假手术组和VD组... 详细信息

目的观察血管性痴呆(VD)大鼠在永久性双侧颈总动脉阻断术后行为学改变、海马CA1区病理变化及神经元5-ht6受体表达的变化。方法采用永久性双侧颈总动脉阻断模拟慢性脑缺血所致VD,在术后4 w和8 w进行Morris水迷宫实验评估假手术组和VD组大鼠的空间学习和记忆能力,对术后2 d、1 w、4 w、8 w的脑组织进行组织病理学检查(HE染色、Nissl染色)及免疫组织化学检测海马CA1区神经元5-ht6受体的表达。结果术后4、8 w VD大鼠在定位航行试验中的平均潜伏期是(87.69±7.34)s、(103.77±11.18)s,较同时间假手术组〔(48.62±7.97)s、(36.38±17.08)s〕明显延长,而空间探索试验中VD大鼠在目标象限的平均搜寻时间是(16.55±3.93)s、(12.66±3.30)s,较假手术组〔(27.86±3.16)s、(24.37±3.75)s〕明显缩短。VD大鼠海马CA1区神经元缺血性变性、坏死随缺血时间延长逐渐加重,在术后2 d、1 w、4 w、8 w,VD组海马CA1区锥体神经元数目分别为23±2、17±2、13±2、5±2,而假手术组分别为25±2、26±2、25±2、27±2。免疫组化显示海马CA1区神经元5-ht6受体在双侧颈总动脉阻断术后1 w表达开始减少,术后4～8 w表达明显减少。结论双侧颈总动脉阻断所致的VD大鼠出现明显学习、记忆功能障碍,海马CA1区5-ht6受体表达随慢性脑缺血持续而下降,该受体的表达下调可能与缺血性脑损伤所致的认知功能障碍有关。

关键词：血管性痴呆海马 5-ht6受体认知障碍

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5-ht_6受体基因多态性与双相情感障碍的关联研究

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上海精神医学 2002年第2期14卷 68-70页

作者：王立伟李飞王志阳汪栋祥钱伊萍江三多上海市精神卫生中心复旦大学上海医学院华山医院精神医学教研室200030 上海市精神卫生研究

目的探讨5-ht6受体基因多态性与双相情感障碍之间的关系。方法应用聚合酶链反应(PCR)和限制性片段长度多态性(RFLP)技术,对93例双相情感障碍病人和102例正常对照者的5-ht6受体基因多态性(267C/T)进行了检测。结果双相情感障碍与5-ht... 详细信息

目的探讨5-ht6受体基因多态性与双相情感障碍之间的关系。方法应用聚合酶链反应(PCR)和限制性片段长度多态性(RFLP)技术,对93例双相情感障碍病人和102例正常对照者的5-ht6受体基因多态性(267C/T)进行了检测。结果双相情感障碍与5-ht6受体基因的多态性(267C/T)之间无显著意义的关联,发病年龄也与此多态性无关。结论 5-ht6受体基因的267C/T多态性可能与双相情感障碍的发生无直接关联。

关键词： 5-ht6受体基因多态性双相情感障碍聚台酶链反应限制性片段长度

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5-ht_6受体及其拮抗剂研究进展

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国外医学（药学分册） 2006年第4期33卷 283-286页

作者：刘丽萍解放军总医院麻醉手术中心北京100853

5-羟色胺能神经系统与认知功能和摄食行为密切相关。目前研究人员正在对多种化合物进行生物评价,以确定其是否具有5-ht6受体拮抗作用。临床前研究结果表明,部分化合物对大鼠和人5-ht6受体具有较强的选择性拮抗作用,并能增强大鼠的认知功... 详细信息

5-羟色胺能神经系统与认知功能和摄食行为密切相关。目前研究人员正在对多种化合物进行生物评价,以确定其是否具有5-ht6受体拮抗作用。临床前研究结果表明,部分化合物对大鼠和人5-ht6受体具有较强的选择性拮抗作用,并能增强大鼠的认知功能,包括记忆保存与巩固,以及空间学习能力。因此,5-ht6受体拮抗剂在治疗神经精神疾病相关的认知损伤方面(如阿尔茨海默病、精神分裂症)较有前景。另外,这些化合物还有助于减少遗传型和饮食型肥胖者的食物摄入、脂肪吸收和体重增加。本文介绍了5-ht6受体拮抗剂用于治疗阿尔茨海默病和精神分裂症相关的认知功能障碍,以及肥胖症的研究进展。

关键词： 5-ht6受体拮抗剂认知障碍肥胖症

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