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5-甲氧基-2-萘满酮(5M2T)是一种重要的药物中间体。本文以1,6-二羟基萘(1,6-OH)为原料经过甲基化合成1,6-二甲氧基萘(1,6-OCH),再经Birch还原反应合成5-甲氧基-2-萘满酮。主要结果如下: 1,6-OCH的合成工艺:以硫酸二甲酯(MeSO)作为甲基化试剂,分别采用水溶剂和有机溶剂(甲醇、乙醇、丙酮、石油醚)作为反应介质,选择NaOH溶液正加和反加法,经加热,合成1,6-OCH。考察了MeSO量、反应温度、反应时间、NaOH浓度、添加还原剂等因素对实验结果的影响,得到了1,6-OCH的较佳合成工艺。水溶剂法以NaOH溶液反加法为佳,较好的反应条件为:20.0g1,6-OH,0.5mL 80%的水合肼,35mL MeSO,75mL 30% NaOH溶液,3h反应时间,温度为55℃,产品收率和纯度为:98.7%和94.06%。有机溶剂法也以NaOH溶液反加法为佳,较好的反应条件为:50mL甲醇溶剂中,20.0g 1.6-OH,1.0g保险粉,30mL MeSO,35mL 40% NaOH溶液,4h反应时间,温度65℃,产品收率和纯度为:96.0%和97.65%。以碳酸二甲酯(DMC)为甲基化试剂,采用水溶剂法和DMC溶剂法,在常压和高压条件下,添加多种催化剂,合成1,6-OCH,得到的产物收率和纯度都很低,分别为15.7%和62.02%,不适于工业化生产。 5M2T的合成工艺:以1,6-OCH为原料,首先经过在无水乙醇中与金属Na进行Birch还原,再加入盐酸水解得到粗品5M2T;将其加入饱和亚硫酸氢钠溶液中加成,再用碳酸钠分解,得到纯度较高的5M2T。考察了还原反应温度、时间、药品用量、萃取工艺等因素对反应结果的影响,得到了较优的工艺条件:产物粗收率和纯度为82.7%和95.06%。

关键词： 1,6-二羟基萘 1,6-二甲氧基萘甲基化 5-甲氧基-2-萘满酮 Na Birch还原

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盐酸罗替戈汀的合成工艺研究

盐酸罗替戈汀的合成工艺研究

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作者：张宇武汉工程大学

学位级别：硕士

盐酸罗替戈汀是一种多巴胺受体激动剂,用于治疗早期的帕金森病和下肢多动综合症,具有极高的医药价值。优化和改进盐酸罗替戈汀的合成工艺路线,具有较大的经济价值和市场应用前景。本论文主要以新的方式合成关键中间体4并对后续过程进行... 详细信息

盐酸罗替戈汀是一种多巴胺受体激动剂,用于治疗早期的帕金森病和下肢多动综合症,具有极高的医药价值。优化和改进盐酸罗替戈汀的合成工艺路线,具有较大的经济价值和市场应用前景。本论文主要以新的方式合成关键中间体4并对后续过程进行工艺改进。以3-甲氧基苯乙酸(2)为原料进行酰氯化反应生成3-甲氧基苯乙酰氯(3)。结构3与乙烯进行Friedel-Crafts芳构化反应,得到产物4。结构4能够以两种合成过程得到罗替戈汀前驱体(7),过程一为结构4与2-噻吩乙胺还原反应得到N-(1,2,3,4-四氢-5-甲氧基-2-萘基)-2-噻吩乙胺(5a)。使用手性酸对结构5a进行手性拆分,能够得到重要手性中间体6a。6a与碘丙烷反应得到罗替戈汀前驱体(7);过程二为结构4与正丙胺还原反应得到N-(1,2,3,4-四氢-5-甲氧基-2-萘基)-2-丙胺(5b)。使用手性酸对结构5b进行手性拆分,能够得到重要手性中间体6b。6b与2-(2-碘乙基)噻吩反应,得到罗替戈汀前驱体(7)。其中路线一手性拆分效果较好,具有手性研究价值;路线二成本更低,具有产业化可行性。前驱体7在三溴化硼的条件下脱去甲基,水解并去酸化得到产物罗替戈汀(8),结构8使用盐酸酸化得到最终产物盐酸罗替戈汀(1)。针对每步反应做了单因素实验,并优化了反应条件,最后总收率为24.1%,目标产物1的纯度为98.72%。所有步骤的实验产物的结构通过相关分析手段得到确证。另外,本文详细研究了对映异构体5a与5b的手性拆分研究。使用了多个不同手性酸及溶剂对两种对映异构体进行筛选,其中效果最优拆分剂为L(+)-酒石酸,最佳重结晶溶剂为丙酮,手性中间体6a和6b的光学纯度分别为96.12%和96.28%。详细比较了两种对映异构体在手性拆分过程中的差异。总之,本论文主要研究了以Friedel-Crafts芳构化方法合成重要中间体4,并以更加经济型的化学拆分法分离手性,以此构建盐酸罗替戈汀的新工艺,在总收率相当的情况下,极大程度的削减了成本,并减少了有毒及危险品的使用。为盐酸罗替戈汀的合成与条件优化提供了一种具有参考价值的思路和方法,并为最终产物的工业化生产提供了基础的理论依据和优化工艺条件。

关键词：盐酸罗替戈汀工艺 5-甲氧基-2-萘满酮手性拆分

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罗替戈汀中间体(S)-1,2,3,4-四氢-5-羟基-N-丙基-2-萘胺的合成工艺改进

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广东化工 2019年第14期46卷 59-59,43页

作者：郭安军韩楠江金凤辛学韩爱艺李洋正大天晴药业集团股份有限公司研究院

以5-甲氧基-2-萘满酮(II)为原料,经缩合、还原、拆分、去甲基等反应制备了(S)-1,2,3,4-四氢-5-羟基-N-丙基-2-萘胺(I)。就I合成的各歩反应条件进行了优化。其中,(S)-1,2,3,4-四氢-5-羟基-N-丙基-2-萘胺的制备采用D-苹果酸作为拆分剂,甲... 详细信息

以5-甲氧基-2-萘满酮(II)为原料,经缩合、还原、拆分、去甲基等反应制备了(S)-1,2,3,4-四氢-5-羟基-N-丙基-2-萘胺(I)。就I合成的各歩反应条件进行了优化。其中,(S)-1,2,3,4-四氢-5-羟基-N-丙基-2-萘胺的制备采用D-苹果酸作为拆分剂,甲醇∶丙酮体积比为1∶1作溶剂,收率为45%。改进后目标产物的总收率达到了40%。新合成路线操作简便,反应条件温和,使用的原料和试剂成本都比较低廉,适合工业化生产。目标化合物及中间体的结构经1HNMR、ESI-MS等确证。

关键词： 5-甲氧基-2-萘满酮合成罗替戈汀

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