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DZNep联合5-杂氮-2’-脱氧胞苷酸对MST1基因表达的影响及其对急性早幼粒细胞白血病NB4细胞株增殖、凋亡、分化的影响

DZNep联合5-杂氮-2’-脱氧胞苷酸对MST1基因表达的影响及其对急性...

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作者：谢水玲福建医科大学

学位级别：硕士

目的：检测白血病患者和恶性血液病细胞株中MST1的表达水平及探讨其临床意义，筛选出MST1低表达的恶性血液病细胞株作为实验对象;采用甲基化特异性PCR（methylation specific PCR，MSP）检测急性早幼粒细胞白血病NB4细胞株MST1基因启动... 详细信息

目的：检测白血病患者和恶性血液病细胞株中MST1的表达水平及探讨其临床意义，筛选出MST1低表达的恶性血液病细胞株作为实验对象;采用甲基化特异性PCR（methylation specific PCR，MSP）检测急性早幼粒细胞白血病NB4细胞株MST1基因启动子区的甲基化状态;探讨3-Deazaneplanocin A（DZNep）及5-杂氮-2’-脱氧胞苷酸（5-aza-2'-deoxycytidine，5-Aza-2'-CdR）对MST1基因表达的影响，同时检测其对NB4细胞株增值、凋亡、分化的影响。方法：应用Real-time PCR和Western-blotting检测临床标本和5种恶性血液病细胞株中MST1的表达状态及分析其临床意义并筛选出低表达的NB4细胞株;采用MSP检测NB4细胞株MST1基因启动子区的甲基化状态;予DZNep及5-Aza-2'-CdR作用于NB4细胞后，采用CCK-8法观察细胞的增殖情况;Hoechst33258荧光染色法观察细胞凋亡情况，Annexin V FITC/PI流式细胞仪检测凋亡率;real-time PCR检测MST1、Bcl-2、DNMT1、DNMT3A、DNMT3B的表达情况;Western-blotting鉴定MST1、procaspase-3、procaspase-9蛋白的表达变化。结果：（1）MST1在急性白血病初治患者较正常人表达明显减低（P5）,但随着疾病治疗的好转，完全缓解患者与正常人比较差异无统计学意义（P＞0.05），对于复发/难治性的急性白血病患者，该基因的表达较正常人明显减低（P5），同时，与初治急性白血病患者比较差异无统计学意义（P＞0.05）;MST1基因在急性早幼粒细胞白血病NB4细胞株中低表达。（2）在NB4细胞中MST1基因启动子区存在完全甲基化;（3）CCK-8方法检测结果显示，DZNep及5-Aza-2'-CdR能抑制NB4细胞增殖并呈药物浓度依赖性;其也能抑制细胞G1-S转换（P5）且联合用药抑制作用更强（P5）;Hoechst33258荧光染色可见DZNep及5-Aza-2'-CdR作用均可使细胞核致密浓染，细胞凋亡增加，联合作用凋亡率增加更明显;流式细胞仪检测单药作用细胞凋亡率增加（P5），联合用药凋亡率增加更明显（P5）;DZNep及5-Aza-2'-CdR还可能减少Bcl-2的表达，促进procaspase-3、procaspase-9的活化，从而促进细胞凋亡。（4）DZNep可能通过下调DNMT3B的表达水平及相关组蛋白甲基化的修饰使MST1表达上调;5-Aza-2'-CdR主要通过下调DNMT3A的表达使MST1的表达上调;两药联合使MST1的表达上调更为明显。结论：（1）MST1基因具有抑癌基因功能在急性白血病患者中低表达，且随着治疗的进程，其表达水平发生着动态变化。（2）在NB4细胞株中MST1基因的启动子区存在着CpG岛的完全甲基化。（3）DZNep及5-Aza-2'-CdR可使细胞阻滞于G1/S期而使分化受阻，凋亡增加，联合用药作用更明显。（4）DZNep可能通过下调DNMT3B的表达水平及相关组蛋白甲基化的修饰， MST1表达上调;5-Aza-2'-CdR主要通过下调DNMT3A的表达使MST1的表达上调;两药联合使MST1的表达上调更为明显。

关键词：白血病表观遗传学 MST1 DZNep 5-杂氮-2’-脱氧胞苷酸

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