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4-氨基水杨酸抗炎性肠病衍生物的合成研究

4-氨基水杨酸抗炎性肠病衍生物的合成研究

作者：郭璟山西医科大学

学位级别：硕士

炎性肠病(inflammatory bowel diseases,IBD)包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)和克隆病(Crohn’s Disease,CD)，是一组发病机理不明的慢性肠道炎症性疾病。在欧美国家发病率较高，近年来亚洲国家的发病率也逐渐升高。柳氮磺胺吡... 详细信息

炎性肠病(inflammatory bowel diseases,IBD)包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)和克隆病(Crohn’s Disease,CD)，是一组发病机理不明的慢性肠道炎症性疾病。在欧美国家发病率较高，近年来亚洲国家的发病率也逐渐升高。柳氮磺胺吡啶(Sulfusalazine,SASP)和5-氨基水杨酸(5-aminosalicylic acid,5-ASA)一直以来都是治疗IBD的主要药物。近年来有研究表明4-ASA在IBD的治疗上与5-ASA有同样高的疗效。但是直接口服的4-ASA很快就会在小肠上段吸收，只有少量能到达结肠发挥治疗作用，因此研究一种结肠特定性的4-ASA前体药物是很有必要的。体外试验表明，5-氨基水杨酸(5-ASA-Gly)可作为5-ASA结肠特定性给药的前体药物，基于4-ASA是5-ASA的同分异构体，而且化学结构相似，所以可以选择甘氨酸作为4-ASA结肠特定性前体药物的载体。本文探索了一条4-ASA衍生物—4-ASA-Gly的多步合成工艺，得到了目标产物4-ASA-Gly和五个中间体产物，对合成的目标产物和中间产物用熔点、薄层色谱、FT-IR、H-NMR和C-NMR进行了详细的表征，给出了它们的结构。本课题的研究工作为合成新型的高效低毒4-ASA类抗炎性肠病药物奠定了基础。

关键词：炎性肠病溃疡性结肠炎克隆病 4-氨基水杨酸

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4-氨基水杨酸钠口服结肠定位包衣片的研制

4-氨基水杨酸钠口服结肠定位包衣片的研制

作者：李妍山东大学

学位级别：硕士

目的: 结肠部位易引发多种疾病,其中,溃疡性结肠炎、Crohn’s病等慢性炎症性肠病最为严重。此类疾病的治疗需要在结肠内病变部位持续保持较高的药物浓度,而降低全身吸收所可能引发的不良反应,口服结肠定位系统可实现这一目的。本文... 详细信息

目的: 结肠部位易引发多种疾病,其中,溃疡性结肠炎、Crohn’s病等慢性炎症性肠病最为严重。此类疾病的治疗需要在结肠内病变部位持续保持较高的药物浓度,而降低全身吸收所可能引发的不良反应,口服结肠定位系统可实现这一目的。本文利用多层包衣的方法,将抗炎药物制成pH和缓释双重控制的结肠定位系统, 并考察了其体外释放行为、制剂稳定性、体内靶向性和药效学特性。本课题选用的模型药物4-氨基水杨酸钠,为一传统的抗结核药物,同时具有抗炎功能,曾被制成灌肠剂来治疗溃疡性结肠炎,这一剂型虽有一定疗效,但病人的依从性较差。本文的目的是研制其结肠定位给药包衣片,为临床提供一种治疗炎症性肠病的新剂型,这对避免药物的首过效应、改善病人依从性、提高病变部位的药物浓度和降低不良反应方面将有重要的意义。方法: 包衣片的处方筛选及制备 ①考察了崩解剂、粘合剂、压片压力等因素对片芯性质的影响;②在单因素考察的基础上,选择微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠的含量作为考察因素,设计了3因素3水平的正交实验,筛选片芯的最佳处方;③考察了多个因素:缓释层包衣增重、缓释层混合液配比、增塑剂种类、肠溶层包衣增重、固化时间、片径、释放度测定时的转速等对包衣片释放行为的影响;④在单因素考察的基础上,选择4种因素:缓释层包衣液配比、缓释层包衣增重、肠溶层包衣增重和固化时间,设计了4因素3水平的正交实验, 根据释放度结果进行综合评价,筛选包衣片的最佳处方;⑤在处方优化的基础上,确定包衣片的制备方法;⑥建立了结肠定位包衣片的含量测定方法。包衣片的释放度试验比较了结肠定位包衣片与普通肠溶片两种制剂在不

关键词： 4-氨基水杨酸结肠定位肠溶缓释药效学

4-氨基水杨酸衍生物的合成及抗溃疡性结肠炎研究

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4-氨基水杨酸衍生物的合成及抗溃疡性结肠炎研究

作者：姜爱雯山西医科大学

学位级别：硕士

炎性肠病(Inflammatory Bowel Diseases, IBD)包括溃疡性结肠炎(Ulcerative Colitis, UC)和克隆病(Crohn's Disease, CD),是一种病因尚不十分清楚的慢性非特异性肠道炎症性疾病。IBD的发病率有增高趋势,以西方国家最为显著,北美和欧洲北... 详细信息

炎性肠病(Inflammatory Bowel Diseases, IBD)包括溃疡性结肠炎(Ulcerative Colitis, UC)和克隆病(Crohn's Disease, CD),是一种病因尚不十分清楚的慢性非特异性肠道炎症性疾病。IBD的发病率有增高趋势,以西方国家最为显著,北美和欧洲北部IBD发病率最高,近年来在我国该病的发病率有明显增高趋势。大肠癌在我国是第四大高发肿瘤,且每年以5%的速度上升,而UC是诱发大肠癌的重要因素之一,一般溃疡性结肠炎恶变的可能性为3％～5%。从本世纪三十年代以来,柳氮磺胺吡啶和5-ASA一直都是治疗IBD的主要药物。近年来研究表明4-ASA在IBD的治疗上与5-ASA有同样的疗效,只是在作用部位和作用机理有一定的差别,而且4-ASA能有效地治疗活动期和非活动期溃疡性结肠炎,与5-ASA相比具有较少的不良反应。但是直接口服4-ASA很快就会在胃肠道上部迅速吸收,仅有少量到达结肠病变部位发挥治疗作用。本课题设计参考了5-ASA-glu和5-ASA-asp的设计原理,通过肽键将4-ASA和配体连接起来,所选的的配体包括十一烯酸、山梨酸和α-亚麻酸。本实验采用不饱和脂肪酸首先生成酸酐再与4-ASA苯环上的氨基结合以提高与4-ASA苯环上氨基的反应活性和产率;但是亚麻酸产品量较少,且价格比较昂贵,如果先形成酸酐再与4-ASA苯环上氨基反应虽然能提高反应活性,但是降低了所得产物的产率。在4-ASA直接与亚麻酸反应中,由于4-ASA中的羧基和酚羟基在DCC作用下能与亚麻酸偶合形成副产物。因此对4-ASA的羧基和酚羟基进行了选择性保护,通过氢化还原方法选择性脱除氨基的保护基,然后在相转移催化剂的作用下与亚麻酸反应生成目标产物。本课题探索出了两条以4-ASA与不饱和脂肪酸为原料,通过肽键将两者结合在一起的多步合成路线,得到了三个目标产物,并对合成出的新目标产物用熔点、薄层色谱法、MS、FT-IR、1H-NMR和13C-NMR等方法进行表征,确定了它们的结构。为合成新型的高效低毒的4-ASA类抗炎性肠病药物奠定了基础。理论需要实践检验和校正,才能不断的发展和完善。因此在新的母体药物,新的配体药物和新的设计原理指导下所合成的化合物,是否具有理想的抗UC的活性需要进行研究验证。药物的药效学研究是分析、判断药物抗UC最直接和准确的方法。本课题用DNCB和乙酸复合法建立小鼠溃疡性结肠炎模型,实验共分正常对照组(A)、模型对照组(B)、4-氨基水杨酸苯酚类偶氮衍生物给药组(C)、阳性药物(4-ASA)对照组(D),除A组外,其余组均背部以DNCB-丙酮液每日滴背致敏,每日一次,连续14天,第15日将0.3%DNCB-乙醇液0.1ml灌入结肠,第16日同法灌入3%乙酸0.2ml。C组和D组灌肠治疗的剂量为C组100mg/kg/d,D组200mg/kg/d, A、B组均灌以相应体积的生理盐水,从建模后第二天开始给药,共七天,最后用小鼠疾病活动指数(DAI)及组织病理学检查治疗效果。通过对以上试验结果分析,与模型组相比,治疗组小鼠的症状和结肠黏膜组织学损伤显著改善(P氨基水杨酸苯酚类偶氮衍生物对小鼠结肠炎有较好治疗效果,但其作用机理尚待进一步研究。

关键词：溃疡性结肠炎 4-氨基水杨酸不饱和脂肪酸类酞胺衍生物酚类偶氮衍生物

4-氨基水杨酸与苯胺共聚物的电化学合成和性能研究

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4-氨基水杨酸与苯胺共聚物的电化学合成和性能研究

作者：卢琳江苏科技大学

学位级别：硕士

近年来,导电高分子材料发展很快,在隐身技术、电池、传感器和显示材料等方面都有应用。聚苯胺是研究最多、应用前景最好的导电高分子材料之一,但是其高的pH依赖性限制了它的发展。4-氨基水杨酸是一种同时含酸性和氧化还原活性基团的苯... 详细信息

近年来,导电高分子材料发展很快,在隐身技术、电池、传感器和显示材料等方面都有应用。聚苯胺是研究最多、应用前景最好的导电高分子材料之一,但是其高的pH依赖性限制了它的发展。4-氨基水杨酸是一种同时含酸性和氧化还原活性基团的苯胺衍生物。本论文通过循环伏安法制备了聚(苯胺-共-4-氨基水杨酸),并研究了共聚物的电化学性质及其在电化学传感器以及电池方面的应用。为了进行比较,本文对4-氨基水杨酸均聚物及其电化学活性也进行了详细研究。共聚电化学合成对探索与研究更多的同时含酸性和氧化还原活性基团的新型导电高分子材料及其应用具有重要借鉴意义。1、聚(4-氨基水杨酸)的电化学合成及其电化学性质采用循环伏安法,在玻碳电极上合成聚(4-氨基水杨酸)。该均聚物在不同pH值(pH 1.0-12.0)的0.30 mol·L-1 Na2SO4溶液中均具有良好的电活性。均聚物的氧化峰和还原峰电流分别与扫描速率的平方根呈良好线性关系,表明该电极反应受扩散过程控制。使用紫外-可见光谱、XPS、红外光谱、核磁共振谱探究了该聚合物的结构,提出4-氨基水杨酸的聚合机理。SEM表明均聚物的形貌主要是由分散的颗粒构成。该均聚物链中pH敏感官能团(-COOH和-OH)的协同作用提高了均聚物的电化学性能。2、聚(苯胺-共-4-氨基水杨酸)的电化学合成及其电化学性质采用循环伏安法,首先在玻碳电极上合成聚(苯胺-共-4-氨基水杨酸)。该共聚物在不同pH值(1.0-11.0)的0.30 mol·L-1 Na2SO4溶液中表现出很高的电活性。这主要归功于共聚物链中含有4-氨基水杨酸单元的-COOH与-OH能调节共聚物周围环境pH。紫外-可见光谱、红外光谱与XPS能谱研究验证了4-氨基水杨酸在与苯胺的电化学合成中,已被成功引进共聚物链中。SEM显示了共聚物形貌由附着有小颗粒的交织纤维棒构成,而且4-氨基水杨酸的浓度及合成电位也强烈的影响了共聚物的纤维状纳米结构。3、基于聚(苯胺-共-4-氨基水杨酸)的过氧化氢传感器使用循环伏安法,在玻碳电极上合成聚(苯胺-共-4-氨基水杨酸),并构建了基于该共聚物修饰电极的新型无酶过氧化氢传感器。循环伏安扫描表明此共聚物电极能在水溶液中有效地催化还原H2O2。因此,这种修饰电极可以被用来测定水溶液中的H2O2。计时电流法研究表明,该共聚物修饰电极在含H2O2的pH 6.0的磷酸盐缓冲溶液中,在5-500μmol·L-1的浓度范围内,可得一条线性相关系数为0.9969的直线。此外,实验结果还表明该共聚物修饰电极传感器具有良好的选择性和稳定性。4、聚(苯胺-共-4-氨基水杨酸)用于锌-导电聚合物可充电电池的电化学性能研究使用循环伏安法,在铂片电极上合成了直径约为20-80 nm纤维结构的聚(苯胺-共-4-氨基水杨酸)。基于循环伏安与交流阻抗技术对电解液的研究,构建了以聚(苯胺-共-4-氨基水杨酸)修饰的铂片电极为正极,锌片为负极,电解液为氯化铵与氯化锌混合液的二次电池。通过恒电流计时电位法测定了该二次电池的充-放电性能,结果显示该聚合物电池的比容量高于聚苯胺电池,充-放电次数达到181次时,库伦效率还能达到97.9%。这说明该电池具有良好的充-放电性能。

关键词： 4-氨基水杨酸聚苯胺电化学共聚传感器二次电池

4-氨基水杨酸葡萄糖苷的体内外评价及药效学研究

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4-氨基水杨酸葡萄糖苷的体内外评价及药效学研究

作者：吴国丽山西医科大学

学位级别：硕士

目的:基于高效液相色谱法(HPLC)建立4-氨基水杨酸(4-aminosallcylicacid,4-ASA)和4-乙酰氨基水杨酸(4-acetamidosalicylic acid,Ac-4-ASA)的含量测定方法。对4-氨基水杨酸葡萄糖苷(4-aminosalicylic acid-glucoside,4-ASA-Glu)进行p H稳定性考察,评价其在体内外结肠靶向释药特性及对溃疡性结肠炎大鼠的治疗作用,为后续研究提供实验基础。方法:本文采用HPLC建立4-ASA和Ac-4-ASA的含量测定方法。分别以0.1M HCl、p H6.8磷酸盐缓冲液、p H7.4磷酸盐缓冲液为释放介质,测定4-ASA-Glu在12 h内的稳定性。采用HPLC,以4-ASA累积释放率为评价指标,分别考察4-ASA-Glu(相当于4-ASA 250μg/m L)在正常和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)大鼠胃、小肠、盲肠、结肠内容物液中,37℃水浴孵育不同时间后的释药行为。将4-ASA-Glu大鼠灌胃给药,分别于0.5 h、l h、2 h、4 h、6 h、8 h、12 h各时间点采集大鼠胃、小肠、盲肠和结肠段的内容物和血浆样品,HPLC法检测大鼠各段胃肠道血浆和内容物中4-ASA和Ac-4-ASA的经时变化。采用2,4,6-三硝基苯磺酸(2,4,6-Trinitro-Benzenesulfonic acid,TNBS)建立UC大鼠模型进行药效学研究。结果:4-ASA在2.0-200.0μg/m L范围内,线性关系良好(r>0.995),方法回收率为(89.54±0.60)%%,日内RSD小于4.58%,日间RSD小于5.48%。Ac-4-ASA的线性范围为2.0-100.0μg/m L,线性关系良好(r>0.991),回收率(88.43±0.16)%%,日内RSD小于4.92%,日间RSD小于6.70%。稳定性结果表明,4-ASA-Glu在不同p H值的缓冲液中几乎不释放4-ASA,稳定性良好。体外结果表明在正常和UC大鼠的胃与小肠的内容物溶液中释药量均小于8%;在正常盲肠和结肠内容物溶液中孵育12 h累积释放率分别为69%和79%;在模型盲肠和结肠内容物溶液中孵育12 h后其分别为55%和74%。体内结果显示4-ASA-Glu 12 h内在大鼠胃和小肠腔道内基本无4-ASA的分布,4-ASA主要分布于大鼠的盲肠和结肠部位。药效学实验结果显示用TNBS诱导结肠炎后给予柳氮磺胺吡啶(Sulfasalazine,SASP)、4-ASA-Glu、4-氨基水杨酸(4-aminosallcylicacid,4-ASA)、5-氨基水杨酸(5-aminosalicylic acid,5-ASA)后,大鼠炎症程度明显减轻。与UC模型组对比,4-ASA-Glu对疾病活动指数(DAI)评分和病理学改变可明显改善,降低结肠指数及大体评分,抑制髓过氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)活性。结论:4-氨基水杨酸葡萄糖苷能够在盲结肠内容物的作用下释放母药4-氨基水杨酸,具有一定的结肠定位释药特性,起到治疗UC的作用。

关键词：溃疡性结肠炎 4-氨基水杨酸 4-氨基水杨酸葡萄糖苷口服结肠定位给药系统体内外评价药效学

分子印迹聚合物/多壁碳纳米管复合物电化学传感器对4-氨基水杨酸的检测研究

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沈阳药科大学学报 2020年第12期37卷 1084-1092页

作者：李根根牛丽婷孙曼曼林慧澍张健夫刘伟禄长春理工大学化学与环境工程学院吉林长春130022 沈阳药科大学药学院辽宁本溪117004

目的制备基于分子印迹聚合物(MIP)/多壁碳纳米管(MWCNT)复合物的电化学传感器及高灵敏检测4-氨基水杨酸。方法以邻苯二胺为功能单体,4-氨基水杨酸为模板分子,在多壁碳纳米管修饰玻碳电极(GCE)上制备一层分子印迹聚合物膜,构建了分子印... 详细信息

目的制备基于分子印迹聚合物(MIP)/多壁碳纳米管(MWCNT)复合物的电化学传感器及高灵敏检测4-氨基水杨酸。方法以邻苯二胺为功能单体,4-氨基水杨酸为模板分子,在多壁碳纳米管修饰玻碳电极(GCE)上制备一层分子印迹聚合物膜,构建了分子印迹电化学传感器。实验采用扫描电子显微镜(SEM)和循环伏安法(CV)对电极材料进行了表征。优化了电极的制备条件。研究了分子印迹电化学传感器对模板分子及其结构类似物的选择性。结果在最佳实验条件下,该传感器对4-氨基水杨酸的线性响应范围为0.2~400μmol·L^(-1),检测限为0.024μmol·L^(-1),且表现出良好的选择性、稳定性以及重复性。此外,该传感器已被成功地用于尿样中4-氨基水杨酸的检测,加标回收率为92.4%~103.6%。结论所构建的电化学传感器可用于4-氨基水杨酸的检测研究。

关键词： 4-氨基水杨酸多壁碳纳米管分子印迹聚合物电化学传感器

4-氨基水杨酸对LPS诱导的RAW264.7细胞NO生成的影响

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中外医疗 2014年第12期33卷 134-135页

作者：靳宝芬吴国丽赵正保山西医科大学药学院山西太原030001

目的观察4-氨基水杨酸(4-ASA)对脂多糖(LPS)诱导的RAW264.7细胞一氧化氮(NO)的生成及诱生型一氧化氮合酶(iNOS)基因和蛋白表达的作用。方法采用LPS诱导RAW264.7细胞建立细胞炎症反应模型,加入不同浓度的4-ASA,采用一步法测定细胞上清中N... 详细信息

目的观察4-氨基水杨酸(4-ASA)对脂多糖(LPS)诱导的RAW264.7细胞一氧化氮(NO)的生成及诱生型一氧化氮合酶(iNOS)基因和蛋白表达的作用。方法采用LPS诱导RAW264.7细胞建立细胞炎症反应模型,加入不同浓度的4-ASA,采用一步法测定细胞上清中NO释放量;采用实时定量PCR法测定iNOSmRNA的表达;采用Western blot法测定目的蛋白iNOS的表达。结果 100μg/mL和1000μg/mL4-ASA能明显抑制LPS诱导的RAW264.7细胞NO的分泌及iNOS基因和蛋白的表达(P4-ASA可明显降低LPS诱导的RAW264.7细胞NO的产生以及iNOS基因和蛋白的表达,从而发挥抗炎作用。

关键词： 4-氨基水杨酸脂多糖 RAW264 7 一氧化氮诱生型一氧化氮合酶

4-氨基水杨酸不饱和脂肪酸类衍生物的合成(英文)

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中国医药导报 2010年第9期7卷 37-38,118页

作者：姜爱雯赵正保山西医科大学药学院山西太原030001

目的:为了探索更好的且具有较高的活性和对炎症性肠病毒副作用少的4-氨基水杨酸前药。方法:首先以4-ASA为原料依次用氯甲酸苄酯和乙酸酐分别保护氨基和酚羟基,然后再氢化还原脱去氨基上的保护基,合成的新化合物经MS、IR、1H-NMR、13C-NM... 详细信息

目的:为了探索更好的且具有较高的活性和对炎症性肠病毒副作用少的4-氨基水杨酸前药。方法:首先以4-ASA为原料依次用氯甲酸苄酯和乙酸酐分别保护氨基和酚羟基,然后再氢化还原脱去氨基上的保护基,合成的新化合物经MS、IR、1H-NMR、13C-NMR确证。结果:本实验合成了3个4-氨基水杨酸与不饱和脂肪酸形成的酰胺类化合物。结论:该合成路线是合理和可行的。

关键词： 4-氨基水杨酸 4-氨基水杨酸不饱和脂肪酸衍生物炎性肠病

4-氨基水杨酸在一种超分子水凝胶中的释放行为研究

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信阳师范学院学报（自然科学版） 2009年第2期22卷 252-255,280页

作者：曹书勤付新建叶俊涛张建合信阳师范学院化学化工学院河南信阳464000 洛阳理工学院材料科学与工程系河南洛阳471023 华中科技大学化学化工学院湖北武汉430074

一种基于L-苯丙氨酸衍生物的小分子量凝胶因子在水中可以自组装形成超分子水凝胶.利用4-氨基水杨酸(PAS)为模型药物分子,研究了该水凝胶所包覆PAS的释放行为.凝胶因子和PAS分子间存在的强相互作用使包覆PAS水凝胶的相转变温度TGS明显降... 详细信息

一种基于L-苯丙氨酸衍生物的小分子量凝胶因子在水中可以自组装形成超分子水凝胶.利用4-氨基水杨酸(PAS)为模型药物分子,研究了该水凝胶所包覆PAS的释放行为.凝胶因子和PAS分子间存在的强相互作用使包覆PAS水凝胶的相转变温度TGS明显降低.利用分光光度法,分别考察了凝胶因子浓度、温度、PAS浓度以及接受介质的pH对释放速率的影响.结果表明:当凝胶因子浓度增加,PAS释放速率明显降低;提高温度或提高包覆PAS量,都可以提高释放速率;在不同pH的缓冲溶液接受介质中的不同阶段,PAS表现出不同的释放行为,在3.0 h内,PAS分子的累积释放率符合Higuchi方程,属扩散控制的Fickian释放机理.

关键词：凝胶因子超分子水凝胶 4-氨基水杨酸释放