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病毒3cl蛋白酶三维结构模型及其抑制剂的虚拟筛选(英文)

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Acta Pharmacologica Sinica 2003年第6期24卷 19-26+141-142页

作者：熊斌桂春山徐小英罗成陈静罗海彬陈莉莉李国伟孙涛余长缨岳莉多段文虎沈竞康秦磊石铁流李亦学陈凯先罗小民沈旭沈建华蒋华良上海 200031 中国上海 201203 中国科学院上海生命科学研究院生物信息中心上海200031 中国上海生物信息技术中心中国科学院上海生命科学研究院上海药物研究所新药研究重点实验室药物发现与设计中心中国科学院上海生命科学研究院上海药物研究所新药研究重点实验室药物发现与设计中心上海 201203 中国科学院上海生命科学研究院生物信息中心

目的:构建SARS病毒类3C(3cl)蛋白酶的三维结构模型,根据这一模型设计3cl蛋白酶的抑制剂。方法:用生物信息学方法从GenBank和PDB库中搜寻出具有晶体结构并与SARS病毒3cl蛋白酶有较高同源型的蛋白质,以此为模板,用同源蛋白模建方法构建SAR... 详细信息

目的:构建SARS病毒类3C(3cl)蛋白酶的三维结构模型,根据这一模型设计3cl蛋白酶的抑制剂。方法:用生物信息学方法从GenBank和PDB库中搜寻出具有晶体结构并与SARS病毒3cl蛋白酶有较高同源型的蛋白质,以此为模板,用同源蛋白模建方法构建SARS病毒3cl蛋白酶的三维结构模型;针对模建的三维结构模型,进行高通量虚拟筛选,从现有小分子数据库中获得具有抑制SARS病毒3cl蛋白酶活性的化合物。结果:同源性分析表明SARS病毒3cl蛋白酶与遗传性肠胃炎主蛋白酶(TGEV Mpro),有较高的同源性,组成底物结合口袋残基的同源性更高。因此,可以根据TGEV Mpro的晶体结构为模板模建SARS病毒3cl蛋白酶的三维结构。三维结构模型表明,ARS病毒3cl蛋白酶的结构与TGEV Mpro的结构非常相象,两个蛋白酶活性口袋的结构和形状儿乎一样。虚拟筛选测试研究表明,MRRD数据库中的73个蛋白酶抑制剂能与两个蛋白同时作用。结论:无论是SARS病毒3cl蛋白酶还是TGEV Mpro的晶体结构均可以作为设计抗SARS药物的结构模型。从现有的蛋白酶抑制剂中筛选抗SARS药物可能是一条好的途径。

关键词：非典型肺炎(SARS) 3cl蛋白酶抑制剂分子模拟虚拟筛选生物信息学

SARS 3cl蛋白酶同源二聚化与底物结合互为别构调控因素

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物理化学学报 2010年第4期26卷 1093-1098页

作者：魏平李春梅周璐刘莹来鲁华北京大学化学与分子工程学院分子动态与稳态国家重点实验室北京分子科学国家实验室北京100871 北京大学理论生物学中心北京100871

研究了严重急性呼吸系统综合症(SARS)冠状病毒3C-Like蛋白酶(3clpro)在存在底物或抑制剂时的二聚体形成情况.通过测定酶活性随酶浓度的变化,拟合出在底物存在下酶二聚体的解离常数约为0.94μmol·L-1,小于纯蛋白酶的二聚体解离常数(14.0... 详细信息

研究了严重急性呼吸系统综合症(SARS)冠状病毒3C-Like蛋白酶(3clpro)在存在底物或抑制剂时的二聚体形成情况.通过测定酶活性随酶浓度的变化,拟合出在底物存在下酶二聚体的解离常数约为0.94μmol·L-1,小于纯蛋白酶的二聚体解离常数(14.0μmol·L-1),表明底物对二聚体的形成具有增强作用.选用与底物具有类似结合方式的靛红类抑制剂N-萘甲基靛红-5-甲酰胺(5f),利用超速离心沉降速率方法定量测定了SARS 3cl蛋白酶单体和二聚体在不同浓度5f时的含量,发现5f同样具有诱导二聚体形成的能力.在3μmol·L-1蛋白酶浓度下测定得到诱导二聚的EC50值(半数有效浓度)约为1μmol·L-1,说明二聚体中只有一个单体与抑制剂结合.研究结果表明,随着底物浓度的升高,SARS 3cl蛋白酶会形成更多的二聚体,而二聚体含量的提高又反过来提高酶的活性,这种双向别构调控机制有可能是病毒用来调控多聚蛋白水解速率和组装时机的一种方法.

关键词：别构效应 SARS 3cl蛋白酶分析型超速离心底物增强的酶二聚化

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3C和3cl蛋白酶及广谱抑制剂的研究进展

国际药学研究杂志 2016年第3期43卷 425-430页

作者：张启燕张文会肖军海李松沈阳药科大学制药工程学院沈阳110016 军事医学科学院毒物药物研究所北京100850

小RNA病毒和冠状病毒属于单正链RNA病毒,其家族中的病原体易导致手足口病、心肌炎、普通感冒以及严重的呼吸道和肠道疾病。3C和3cl蛋白酶都属于半胱氨酸蛋白酶,底物结合位点高度保守且具有相似的催化机制,是催化单正链RNA病毒前体蛋白... 详细信息

小RNA病毒和冠状病毒属于单正链RNA病毒,其家族中的病原体易导致手足口病、心肌炎、普通感冒以及严重的呼吸道和肠道疾病。3C和3cl蛋白酶都属于半胱氨酸蛋白酶,底物结合位点高度保守且具有相似的催化机制,是催化单正链RNA病毒前体蛋白裂解的关键蛋白酶,对病毒的复制有重要作用。人体中没有与其相似的蛋白酶,是目前广谱抗单正链RNA病毒研究的重要靶点。利用3C和3cl蛋白酶结构的相同点,成功发现了具有广谱作用的蛋白酶抑制剂。本文简要概述3C和3cl蛋白酶的结构、功能和广谱抑制剂的研究进展,并简要阐释抑制剂的作用机制,对该类酶的广谱抑制剂研究和相关病毒的治疗具有指导意义。

关键词： RNA病毒 3C蛋白酶 3cl蛋白酶广谱抑制剂

荔枝核黄酮类化合物对SARS-CoV 3cl蛋白酶抑制作用的研究

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中国药理学通报 2008年第5期24卷 699-700页

作者：龚受基苏小建虞海平李佳覃永俊徐庆罗伟生桂林医学院药理学教研室广西桂林541004 广西师范大学环境与资源学院广西桂林541004 国家新药筛选中心上海201203

荔枝核是无患子科植物荔枝(LitchiChinensisSonn)的成熟种子,有文献报道荔枝核有降血糖、调血脂、抗氧化、抗乙肝病毒、保肝作用,本课题组发现黄酮类化合物体外实验对乙肝病毒HBsAg、HBeAg表达有较强的抑制作用。[第一段]

关键词：荔枝核黄酮类化合物 SARS-CoV 3cl蛋白酶抑制作用

简单高效3cl蛋白酶检测及对应广谱抗冠状病毒药物筛选的双效AIEE荧光探针系统研究

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简单高效3CL蛋白酶检测及对应广谱抗冠状病毒药物筛选的双效AIEE...

作者：项诗琪重庆医科大学

学位级别：硕士

近三年来新型冠状病毒（COVID-19）在全球肆虐,对人民的健康和生活以及社会经济影响巨大。患者感染冠状病毒后,不仅严重的可能危及生命,并且治愈后还有明显的后遗症比如免疫失调、激素紊乱、器官的直接组织损伤,甚至会引起一定程度的精... 详细信息

近三年来新型冠状病毒（COVID-19）在全球肆虐,对人民的健康和生活以及社会经济影响巨大。患者感染冠状病毒后,不仅严重的可能危及生命,并且治愈后还有明显的后遗症比如免疫失调、激素紊乱、器官的直接组织损伤,甚至会引起一定程度的精神症状。到目前为止,人们还在继续开发针对冠状病毒的特效药物,因此抗冠状病毒药物高效筛选体系亟待构建。3cl（亦称M pro）蛋白酶在病毒复制和转录中发挥关键作用,且在人类身上缺乏密切相关的同源物,因此它也是开发针对冠状病毒感染药物的具有潜力的靶点。且因3cl蛋白酶是所有种类的冠状病毒感染的特征性蛋白,筛选出的有效抑制剂对于所有变种具有通用抑制效果,是潜在的广谱抗病毒药物。有鉴于此,本实验设计将三苯胺AIE荧光团与3cl蛋白酶的特征性识别切割多肽相连接制备成特异型探针,构建出可以快速识别检测3cl蛋白酶,同时又可用于其对应抑制剂药物筛选的双效体系。本探针分子具备水溶性和细胞渗透性,可被细胞内表达的3cl蛋白酶特异性识别切割,AIE荧光基团被切割后在锌离子的诱导作用下产生聚集发光增强（AIEE）效应。探针的体外实验显示,50 n M 3cl蛋白酶溶液,160μM探针溶液浓度,1 m M锌离子,在p H=7,25℃的条件下,荧光信号最强,酸碱性和温度都会影响蛋白酶的活性从而影响荧光强度。同时,我们还自主设计合成了两种对3cl蛋白酶有抑制效果的抑制剂I和II,在同一体系下进行了抑制剂效果评价。通过对比,发现抑制剂I和II抑制效果最好,文献报道的双硫仑、氯喹、瑞德西韦、利托纳韦、司他夫啶抑制效果次之;拉米夫啶、喷昔洛韦、阿昔洛韦、利巴夫林、恩替卡韦抑制效果不明显。该双效体系灵敏度高、特异性好,细胞毒性不强,生物相容性好,荧光信号强,能够实现对3cl蛋白酶的荧光定量标记、检测,对于未来监测冠状病毒感染过程有应用潜力;同时能实现效能高、成本低的抑制剂药物筛选。

关键词： 3cl蛋白酶 AIEE荧光探针广谱抗冠状病毒定量检测抑制剂筛选

SARS冠状病毒3cl蛋白酶多克隆抗体的制备及纯化

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浙江理工大学学报（自然科学版） 2008年第5期25卷 543-546页

作者：童国珍单玉飞丁建芳许根俊赵辅昆浙江理工大学蛋白质组学与分子酶学研究室杭州310018 中科院上海生物化学与细胞生物学研究所上海200031

SARS病毒(SARS-CoV)3cl蛋白酶在病毒的复制过程中起到关键作用,是抗病毒药物设计的重要靶标。本工作用在大肠杆菌中表达并纯化的SARS-CoV 3cl蛋白酶免疫新西兰大耳兔,获得了多克隆抗体血清;利用抗原偶联柱对血清进行了亲和纯化。SDS-PAG... 详细信息

SARS病毒(SARS-CoV)3cl蛋白酶在病毒的复制过程中起到关键作用,是抗病毒药物设计的重要靶标。本工作用在大肠杆菌中表达并纯化的SARS-CoV 3cl蛋白酶免疫新西兰大耳兔,获得了多克隆抗体血清;利用抗原偶联柱对血清进行了亲和纯化。SDS-PAGE以及Western-Blot结果显示纯化后的抗体纯度较高,特异性较强,为免疫学方法检测SARS-CoV 3cl在宿主细胞内的活动打下了基础。

关键词： SARS 3cl蛋白酶多克隆抗体抗原偶联柱亲和纯化

可溶性SARS病毒3cl蛋白酶的表达和纯化

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科技开发动态 2004年第4期 35-35页

作者：沈旭蒋华良汪垣陈静中国科学院上海药物研究所/中国科学院上海生命科学研究院上海市201203

SARS冠状病毒3cl蛋白酶三维结构模型与抗SARS药物

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科技开发动态 2004年第4期 35-35页

作者：沈建华蒋华良沈旭左建平中国科学院上海药物研究所/上海先导药业有限公司上海市201203

冠状病毒3cl蛋白酶活性调控机制及抑制剂研究

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中国科学：化学 2020年第10期50卷 1250-1279页

作者：李春梅孙琦陆阳彬刘莹来鲁华北京大学化学与分子工程学院北京分子科学国家研究中心北京100871 北京大学前沿交叉学科研究院定量生物学中心北京100871 北京大学-清华大学生命科学联合中心北京100871

由冠状病毒感染引发的全球性疫情对人类健康造成了巨大威胁,时至今日尚未有特效的治疗药物或疫苗问世,因此开发具有临床应用价值的抗冠状病毒药物刻不容缓. 3cl蛋白酶在冠状病毒的复制过程中起关键作用,其序列具有高度保守性,是进行抗... 详细信息

由冠状病毒感染引发的全球性疫情对人类健康造成了巨大威胁,时至今日尚未有特效的治疗药物或疫苗问世,因此开发具有临床应用价值的抗冠状病毒药物刻不容缓. 3cl蛋白酶在冠状病毒的复制过程中起关键作用,其序列具有高度保守性,是进行抗冠状病毒药物设计的关键靶标.本文围绕SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV-2 3cl蛋白酶的结构与功能关系、已报道抑制剂的结构类型与活性及可能的作用机制进行归纳总结,探讨3cl蛋白酶抑制剂研发的新方向,为抗新型冠状病毒药物研发提供参考.

关键词：新型冠状病毒肺炎冠状病毒 3cl蛋白酶抑制剂药物研发