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亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性与晚期非小细胞肺癌铂类化疗疗效及毒副反应的相关性分析

亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性与晚期非小细胞肺癌铂类化疗疗效...

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作者：李晓莹复旦大学

学位级别：硕士

肺癌是已成为全球范围内死亡率最高的的恶性肿瘤之一。在我国,肺癌的发病率已占恶性肿瘤首位。其中,非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)约占80%,且大部分病例在确诊时已是晚期。临床上用于治疗晚期NSCLC的标准疗法为以铂... 详细信息

肺癌是已成为全球范围内死亡率最高的的恶性肿瘤之一。在我国,肺癌的发病率已占恶性肿瘤首位。其中,非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)约占80%,且大部分病例在确诊时已是晚期。临床上用于治疗晚期NSCLC的标准疗法为以铂类药物为主的联合化疗,目前取得了比较显著的疗效,一定程度上延长了肺癌患者的生存期,但不同患者间的药物敏感性常常表现出显著的差异,且常常伴有药物的各种毒副反应,严重影响了病人的生存质量和对药物后续治疗的耐受性。酶活性是影响药物代谢的重要因素之一。相关酶基因多态性可能影响酶活性,从而可能与药物代谢的个体间差异有关。亚甲基四氢叶酸还原酶(Methylenetetrahydrofolate reductase, MTHFR)是非常重要的甲基转移酶,参与了一碳单位代谢的转甲基作用,包括DNA甲基化及DNA合成。有研究表明,此酶的基因遗传多态性可能会改变酶的活性,从而可能与化疗反应的个体差异有关。鉴于此,我们推测,MTHFR基因遗传多态性可能与NSCLC患者铂类化疗敏感性及不良反应的个体差异密切相关。本次研究,我们以接受一线含铂药物治疗的1004例晚期NSCLC患者为研究对象,收集其外周血标本及必要的临床信息,以化疗客观有效率、临床获益率、无疾病进展时间及总生存时间为疗效评价指标,以临床上最常见的胃肠道毒副反应和血液毒副反应(包括粒细胞毒性、血小板毒性、中性粒细胞毒性及血红蛋白毒性)作为毒性反应评价指标,评估MTHFR基因的10个单核苷酸多态位点(single nucleotide polymorphism, SNP)与铂类药物疗效及严重毒副反应的相关性。关联分析结果显示,在10个SNPs中,MTHFR基因的SNP位点rs1537514与铂类化疗的关联最为显著：rs1537514的杂合型相对于野生纯合型临床获益率显著提高(OR=2.30,P=0.002),且严重胃肠道毒性反应发生率显著降低(OR=0.40,P=0.027);而突变纯合型相对于野生纯合型临床获益率无显著差别(P>0.05),但严重胃肠毒性和血小板毒性反应发生率显著增加(胃肠毒性,OR=5.09,P=0.031;血小板毒性,OR=9.34, P=0.009)。rs1801131是报道最多的外显子突变位点之一,与野生纯合型相比,其杂合型能显著增加临床获益率(OR=1.52,P=0.030),并能显著降低严重胃肠道毒副反应的发生(OR=0.40,P=0.004)。另一个报道非常多的rs1801133位点的杂合型与野生纯合型相比,能显著降低血小板毒副反应的发生(OR=0.40,P=0.016)。分层分析发现这种趋势在年龄37514的杂合型与延长的无疾病进展时间显著关联(OR=0.77,P=0.025),目前未发现MTHFR基因的多态性与患者的生存期相关。年龄、性别、吸烟状态等临床因素与总生存时间有显著关联,而患者的体力状态和治疗方案与无疾病进展时间有显著关联。本研究发现,MTHFR基因的单核苷酸多态性(特别是rs1537514位点)表现出杂合优势,与临床获益率的提高及严重胃肠道毒性和血小板毒性反应发生率的降低显著相关,提示这些位点可作为分子标记对临床上铂类药物的疗效及毒副反应进行预测,为临床上实现个性化治疗、提高NSCLC患者近期疗效及降低毒副反应提供依据,因而具有较大的临床意义。

关键词：亚甲基四氢叶酸还原酶非小细胞肺癌铂类化疗疗效 3、4级毒性反应单核苷酸多态性

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