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2-脱氧-d-葡萄糖联合表柔比星对人肝癌细胞抑制作用的实验研究

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2-脱氧-D-葡萄糖联合表柔比星对人肝癌细胞抑制作用的实验研究

作者：邓柳娅贵州医科大学

学位级别：硕士

目的:探究2-脱氧-d-葡萄糖(2-deoxy-d-glucose,2-dG)联合表柔比星(Epirubicin,EPI)在体外对人肝癌Hu H7细胞和Hep G2细胞的增殖、迁移、凋亡、糖酵解的抑制作用及相关机制的实验研究。方法:(1)CCK-8实验用于检测2-dG、EPI及2-dG与EPI联... 详细信息

目的:探究2-脱氧-d-葡萄糖(2-deoxy-d-glucose,2-dG)联合表柔比星(Epirubicin,EPI)在体外对人肝癌Hu H7细胞和Hep G2细胞的增殖、迁移、凋亡、糖酵解的抑制作用及相关机制的实验研究。方法:(1)CCK-8实验用于检测2-dG、EPI及2-dG与EPI联合使用对Huh7细胞和Hep G2细胞增殖活性的影响;(2)划痕实验和Transwell实验用于检测2-dG、EPI及2-dG与EPI联合使用对Huh7细胞和Hep G2细胞迁移能力的影响;(3)流式细胞术用于检测2-dG、EPI及2-dG与EPI联合使用对Huh7细胞和Hep G2细胞凋亡的影响;(4)葡萄糖测试盒用于检测2-dG、EPI及2-dG与EPI联合使用对Huh7细胞和Hep G2细胞葡萄糖代谢水平的影响;(5)乳酸测试盒用于检测2-dG、EPI及2-dG与EPI联合使用对Huh7细胞和Hep G2细胞乳酸代谢水平的影响;(6)Western blot检测PKM2、LAdH、HK2、Bax、Bcl-2、Caspase3的蛋白表达以及P13K/Akt信号通路的调控。(7)通过CCK8实验检测胰岛素(Insulin,IN)、IN及EPI联合使用对Hu H7细胞和Hep G2细胞增殖、凋亡的影响。(8)Western blot检测IN、EPI及联合使用后对Hu H7细胞的P13K/Akt蛋白的表达情况。结果:(1)2-dG和EPI及其联合使用能够显著抑制Huh7细胞和Hep G2细胞的增殖情况;(2)2-dG、EPI及其联合使用能够抑制Huh7和Hep G2细胞迁移,联合使用表现更显著的抑制作用;(3)2-dG、EPI及其联合使用能够通过诱导肝癌细胞凋亡发挥抗肿瘤作用;(4)2-dG、EPI及其联合使用能降低Huh7细胞上清液中的乳酸含量和葡萄糖摄入量;(5)2-dG、EPI及其联合使用可能通过抑制PI3K/AKT信号通路的异常激活;(6)2-dG、EPI单药及联合使用均能够诱导促凋亡因子Bax的蛋白表达、抑制抗细胞凋亡因子Bcl-2的蛋白表达、促进Caspase3的活化;(7)2-dG、EPI及联合使用能够抑制PI3K蛋白表达,显著抑制Akt的蛋白磷酸化水平。(8)2-dG作为糖酵解的抑制剂,能够协同表柔比星的作用,增加EPI对肿瘤细胞的抑制作用,联合用药抑制作用更强。(9)胰岛素是PI3K激动剂,能够促进细胞增殖,能够促进PI3K的表达,胰岛素作用Huh7细胞后能使PI3K表达增加,逆转表柔比星的抑制细胞增殖、促凋亡作用,进一步说明表柔比星发挥抗肿瘤作用可能是通过抑制PI3K/AKT的表达实现的。结论:2-dG是糖酵解抑制剂,能降低葡萄糖摄入和乳酸的生成,干扰糖酵解途径,抑制HK2、PKM2和LdHA的表达,减少代谢产物及ATP生成的方式,进而抑制癌细胞的增殖和迁移。2-dG联合EPI可能通过PI3K/AKT信号通路的异常激活进一步抑制细胞增殖、降低肝癌细胞的迁移能力、促进肝癌细胞的凋亡,与EPI发挥协同作用,有效抑制肝癌的发展和恶化。

关键词： 2-脱氧-d-葡萄糖表柔比星肝癌细胞葡萄糖代谢 PI3K/AKT信号通路

2-脱氧-d-葡萄糖金纳米粒子荷载20（S）-原人参二醇靶向载体的构建

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2-脱氧-D-葡萄糖金纳米粒子荷载20（S）-原人参二醇靶向载体的构建

作者：张菁吉林大学

学位级别：硕士

本课题基于金纳米粒子的优良特性,构建了荷载2-脱氧-d-葡萄糖与20(S)-原人参二醇的金纳米靶向载体复合物(2-dG-SH@Au NPs-PPd)。通过构建2-脱氧-d-葡萄糖金纳米粒子靶向载体并负载20(S)-原人参二醇,一方面研究药物的靶向输送,整合2-脱氧... 详细信息

本课题基于金纳米粒子的优良特性,构建了荷载2-脱氧-d-葡萄糖与20(S)-原人参二醇的金纳米靶向载体复合物(2-dG-SH@Au NPs-PPd)。通过构建2-脱氧-d-葡萄糖金纳米粒子靶向载体并负载20(S)-原人参二醇,一方面研究药物的靶向输送,整合2-脱氧-d-葡萄糖的靶向功能与金纳米粒子药物递送功能;另一方面解决20(S)-原人参二醇低溶解度问题,提高生物利用度,与2-脱氧-d-葡萄糖联合发挥协同治疗作用。论文主要包括以下四个部分:第一,2-脱氧-d-葡萄糖硫醇衍生物(2-dG-SH)的合成与表征。采用化学合成的方法在2-脱氧-d-葡萄糖的C-2位连接一个三乙二醇链,末端用巯基取代。经过保护、加成、取代、脱保护等步骤,得到2-脱氧-d-葡萄糖的硫醇衍生物,并通过核磁共振波谱鉴定了反应中各产物的结构。本实验对反应路线进行了探索筛选最终确定了最佳合成方法。第二,2-dG-SH@Au NPs靶向载体的合成、表征及稳定性考察。利用柠檬酸钠还原法与种子生长法合成了不同尺寸的Au NPs,与2-脱氧-d-葡萄糖硫醇衍生物进行自组装,合成2-dG-SH@Au NPs靶向载体。紫外-可见光谱、透射电镜、红外光谱、动态光散射的结果表明:成功合成了不同尺寸的2-dG-SH@Au NPs,尺寸均一,分散性良好。利用电感耦合等离子质谱测定了2-dG-SH@Au NPs中金/硫比例。利用紫外-可见光谱测定了2-dG-SH@Au NPs复合物在不同条件下的吸光度变化,考察复合物的稳定性。第三,利用靶向纳米载体2-dG-SH@Au NPs运载抗肿瘤药物20(S)-原人参二醇,合成2-dG-SH@Au NPs-PPd靶向纳米载药复合物。采用红外光谱进行表征,利用高效液相色谱法测定载药率包封率。结果20 nm、50 nm、100 nm的2-dGSH@Au NPs-PPd载药率和包封率依次为32.6%、23.4%;23.3%、24.8%;28.6%、34.8%。均有较好的载药率与包封率。第四,2-dG-SH@Au NPs-PPd抗肿瘤活性考察。通过MTT法考察复合物对MCF-7、A549、SGC三种细胞毒性。结果表明,2-dG-SH@Au NPs-PPd对三种细胞均表现出较好的抗肿瘤活性,对MCF-7与A549的作用强于SGC。本课题构建了2-dG-SH@Au NPs的靶向载体,载体稳定性、分散性良好,2-dG-SH对金纳米粒子的修饰可提高细胞摄取纳米粒子的效率,增加纳米粒子的体内循环时间,解决2-脱氧-d-葡萄糖快速代谢和半衰期短问题,为后续化疗药物的靶向递送提供了选择。利用靶向载体负载20(S)-原人参二醇,得到了2-dGSH@Au NPs-PPd靶向纳米载药复合物,复合物溶解度良好,具有优秀的抗肿瘤活性,20(S)-原人参二醇与纳米材料的结合为化疗药物的应用开辟了新思路,为肿瘤治疗增添了新方法。

关键词：金纳米粒子 2-脱氧-d-葡萄糖 20(S)-原人参二醇抗肿瘤纳米靶向载体

2-脱氧-d-葡萄糖联合羟基喜树碱协同诱导乳腺癌细胞凋亡的作用

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四川大学学报（医学版） 2019年第4期50卷 527-532页

作者：葛贤明刘亚明张配孙小锦甄亚男李佳会刘浩蚌埠医学院药学院/安徽省生化药物工程技术研究中心

目的探究2-脱氧-d-葡萄糖(2-deoxy-d-glucose, 2-dG)联合羟基喜树碱(hydroxycamptothecin, HCPT)对乳腺癌细胞抗肿瘤活性的影响及其机制。方法采用2-dG(0、1.25、2.5、5、10、20 mmol/L)、HCPT(0、5、10、20、40μmol/L)单独作用以及5 mmol/L 2-dG与各浓度HCPT联合作用于乳腺癌细胞MdA-MB-231与MCF-7,使用MTT法检测细胞增殖;溴化丙啶(propidium iodide,PI)检测5 mmol/L 2-dG、10μmol/L HCPT单独作用以及联合作用对MdA-MB-231细胞的凋亡作用;不同浓度2-dG作用于MdA-MB-231细胞6 h后,测定细胞内ATP含量变化;Western blot检测MdA-MB-231细胞Akt、P-Akt、Bcl-2/Bax、PARP、Caspase-8和Caspase-3蛋白的表达。结果 5 mmol/L 2-dG与HCPT联合具有协同作用,处理48 h结合指数(CI2-dG联合HCPT可以协同诱导乳腺癌细胞凋亡,其机制可能是抑制肿瘤细胞能量生成以及抑制Akt蛋白的磷酸化和增强Caspase-3蛋白的活性。

关键词：乳腺癌 2-脱氧-d-葡萄糖羟基喜树碱细胞凋亡

2-脱氧-d-葡萄糖标记的氧化铁纳米粒子对裸鼠A549肺腺癌的靶向对比增强作用

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中华肿瘤杂志 2014年第2期36卷 85-91页

作者：单秀红袁德琪熊非顾宁王鹏江苏大学附属人民医院影像科镇江212002 东南大学生物科学与医学工程学院

目的探讨2-脱氧-d-葡萄糖（2-dG）标记的氧化铁纳米粒子γ-Fe2O3@dMSA-dG NPs作为磁共振成像（MRI）对比剂检测肿瘤的功能.方法制备γ-Fe2O3@dMSA-dG NPs纳米粒子.采用普鲁士蓝染色、比色法、MRI T2WI及多回波序列检测A549细胞靶向吸... 详细信息

目的探讨2-脱氧-d-葡萄糖（2-dG）标记的氧化铁纳米粒子γ-Fe2O3@dMSA-dG NPs作为磁共振成像（MRI）对比剂检测肿瘤的功能.方法制备γ-Fe2O3@dMSA-dG NPs纳米粒子.采用普鲁士蓝染色、比色法、MRI T2WI及多回波序列检测A549细胞靶向吸收γ-Fe2O3@dMSA-dG NPs的情况,以γ-Fe2O3@dMSA NPs作为对照剂,游离d-葡萄糖作为竞争性抑制剂.制备A549细胞荷瘤裸鼠,并经尾静脉注射γ-Fe2O3@dMSA-dG NPs或γ-Fe2O3@dMSA NPs冻干粉的无菌水悬液,注射前和注射后6、12、24、48 h进行MRI检查,测量肿瘤组织、脑组织、肝组织及大腿部骨骼肌的T2信号强度和肿瘤组织的T2值.结果 γ-Fe2O3@dMSA NPs和γ-Fe2O3@dMSA-dG NPs粒径无明显差异,平均粒径约为10 nm.红外光谱图显示,γ-Fe2O3@dMSA-dG NPs表面有C-N伸缩振动峰,表明2-dG成功标记到γ-Fe2O3@dMSA NPs的表面.普鲁士蓝染色、比色法、MRI T2WI及多回波序列检测显示,生长高峰期的A549细胞在2h内吸收γ-Fe2O3@dMSA-dG NPs明显多于γ-Fe2 O3@dMSA NPs,而且吸收的γ-Fe2O3@dMSA-dG NPs能够被游离d-葡萄糖有效抑制.体内实验显示,实验组荷瘤裸鼠在-Fe2O3@dMSA-dG NPs注射前和注射后6、12、24、48 h,肿瘤组织的T2信号强度分别为（326.00±16.26）s、（276.40±5.13）s、（268.40±30.58）s、（240.40±25.93）s和（262.20±30.04）s,肿瘤组织的T2值分别为（735.80±20.93）ms、（645.80±69.58）ms、（615.00±124.61）ms、（570.60±67.78） ms和（537.80±105.29） ms；而对照组荷瘤裸鼠在γ-Fe2 O3@dMSA NPs注射前和注射后6、12、24、48 h,肿瘤组织的T2信号强度分别为（335.60±4.93）s、（290.80±5.93）s、（273.40±15.08）s、（327.40±16.65）s和（313.20±20.45）s,肿瘤组织的T2值分别为（686.00±21.44） ms、（617.80±69.93） ms、（645.20±85.89） ms、（669.40±13.72） ms和（608.80±61.90）ms.注射γ-Fe2O3@dMSA-dG NPs或γ-Fe2O3@dMSA NPs的荷瘤裸鼠,其肝脏信号强度均有明显下降,脑组织及骨骼肌信号强度无明显变化.结论 γ-Fe2O3@dMSA-dG NPs有靶向肿瘤过表达葡萄糖受体的功能,可作为靶向肿瘤的MRI对比剂.

关键词：肿瘤 2-脱氧-d-葡萄糖纳米粒子磁共振成像小鼠,裸

2-脱氧-d-葡萄糖标记的氧化铁纳米粒对乳腺癌细胞和正常细胞靶向性的比较

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中华肿瘤杂志 2013年第8期35卷 566-571页

作者：王鹏单秀红熊非顾宁钱晖范钰王亚非江苏大学附属人民医院影像科镇江212002

目的比较2-脱氧-d-葡萄糖（2-dG）标记的氧化铁纳米粒（y-Fe2O，@dMSA．dGNPs）对高代谢乳腺癌细胞（MdA-MB-231）和正常代谢乳腺成纤维母细胞（HUM，CELL-0056）的靶向吸收差异，探讨其作为磁共振成像（MRI）对比剂靶向高代谢肿瘤的可... 详细信息

目的比较2-脱氧-d-葡萄糖（2-dG）标记的氧化铁纳米粒（y-Fe2O，@dMSA．dGNPs）对高代谢乳腺癌细胞（MdA-MB-231）和正常代谢乳腺成纤维母细胞（HUM，CELL-0056）的靶向吸收差异，探讨其作为磁共振成像（MRI）对比剂靶向高代谢肿瘤的可行性。方法制备1．Fe2O3@dMSA．dGNPs纳米粒，采用葡萄糖氧化酶法测定细胞的代谢水平，采用普鲁士蓝染色法和比色法检测MdA-MB-231和HUM—CELL-0056细胞分别与1-Fe2O3@dMSA—dGNPs和二巯基丁二酸修饰的^y-Fe2O3纳米粒（-y—Fe2O3@dMSANPs）孵育10min、30min、1h和2h后的靶向性吸收情况，MRI观察T2WI信号强度变化。结果普鲁士蓝染色显示，MdA—MB-231细胞与y-Fe2O3@dMSA．dGNPs孵育后蓝染颗粒较多，有大量铁存在；而与y-Fe2O3@dMSANPs孵育后蓝染颗粒较少，显示铁含量较低；与y-Fe2O3，@dMSA—dGNPs＋d-葡萄糖孵育后蓝染颗粒极低，铁含量明显减少。比色法检测显示，MdA—MB-231细胞对_y-Fe2O3@dMSA-dGNPs的吸收量明显大于对y-Fe2O3@dMSANPs和y-Fe2O3@dMSA-dGNPs＋d．葡萄糖的吸收量，差异有统计学意义（P〈0．05）。纳米粒的吸收呈时间依赖性。MRI检测结果显示，MdA—MB-231细胞y-Fe2O3@dMSA-dGNPs组T2WI信号强度降低明显，在孵育10min、30min、1h和2h时，信号变化率的中位数分别为10．5％、37．5％、72．9％和92．0％；而1一Fe203@dMSANPs组的T2WI信号强度降低相对较小，在孵育10min、30min、1h、2h时，信号变化率的中位数分别为8．5％、11．4％、32．0％和76．7％。HUM—CELL-0056细胞对1-Fe203@dMSA-dGNPs、y-Fe2O3@dMSANPs和1．Fe203@dMSA—dGNPs＋d-葡萄糖吸收不明显，T2WI信号强度变化差异不大。结论y-Fe2O3，@dMSA．dGNPs对高代谢乳腺癌细胞有良好的靶向性，可作为靶向高代谢肿瘤的MRI对比剂进行体内实验。

关键词：乳腺肿瘤 2-脱氧-d-葡萄糖纳米粒子磁共振成像肿瘤靶向 MRI对比剂

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2-脱氧-d-葡萄糖抗肿瘤机制的研究进展

医学综述 2022年第21期28卷 4222-4227页

作者：林溪源许洁郑海涛潍坊医学院山东潍坊261000 青岛大学附属烟台毓璜顶医院甲状腺外科山东烟台264000 青岛大学附属烟台毓璜顶医院临床营养科山东烟台264000

2-脱氧-d-葡萄糖(2-dG)作为一种葡萄糖类似物,可通过抑制肿瘤细胞有氧糖酵解、减少肿瘤细胞的能量生成等抑制肿瘤细胞增殖、侵袭与迁移等。近年来,随着2-dG药理机制研究的深入,其在分子层面的抗肿瘤作用机制也逐渐被人们揭示,包括影响... 详细信息

2-脱氧-d-葡萄糖(2-dG)作为一种葡萄糖类似物,可通过抑制肿瘤细胞有氧糖酵解、减少肿瘤细胞的能量生成等抑制肿瘤细胞增殖、侵袭与迁移等。近年来,随着2-dG药理机制研究的深入,其在分子层面的抗肿瘤作用机制也逐渐被人们揭示,包括影响蛋白质糖基化、调节信号通路以及阻滞细胞周期等。此外,2-dG也可协同其他治疗手段发挥抗肿瘤作用,提高肿瘤细胞对放化疗的敏感性。但目前关于2-dG的研究仅限于基础研究,其临床应用的安全性及有效性还有待未来进一步研究探讨。

关键词：肿瘤 2-脱氧-d-葡萄糖分子机制

青蒿琥酯及其联合2-脱氧-d-葡萄糖对非小细胞肺癌A549细胞的抑制作用

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江苏医药 2022年第11期48卷 1085-1089,F0002页

作者：吴高平孟杭锋陈燕敏王彤彤庞珍珍杭州艾迪康医学检验中心有限公司浙江310014 浙江省人民医院检验中心

目的探讨青蒿琥酯(Art)及其联合2-脱氧-d-葡萄糖(2-dG)对非小细胞肺癌(NSCLC)A549细胞的抑制作用及可能机制。方法CCK-8法检测不同浓度Art(20、40、60和80μmol/L)对A549细胞活力的影响,线粒体荧光探针四甲基罗丹明甲酯(TMRM)染色、激... 详细信息

目的探讨青蒿琥酯(Art)及其联合2-脱氧-d-葡萄糖(2-dG)对非小细胞肺癌(NSCLC)A549细胞的抑制作用及可能机制。方法CCK-8法检测不同浓度Art(20、40、60和80μmol/L)对A549细胞活力的影响,线粒体荧光探针四甲基罗丹明甲酯(TMRM)染色、激光共聚焦显微镜及流式细胞术检测Art 20、40、60μmol/L作用A549细胞的线粒体功能,ATP测定试剂盒和细胞凋亡检测试剂盒分别检测空白对照组(无药物处理)、2-dG 10 mmol/L组、Art 40μmol/L组、Art 40μmol/L+2-dG 10 mmol/L组的相对ATP含量和细胞凋亡。结果随着Art浓度的升高,其抑制A549细胞活力增强,TMRM染色荧光强度减弱,而细胞内MitoSOX染色荧光强度增强(P2-dG 10 mmol/L组、Art 40μmol/L组和Art 40μmol/L+2-dG 10 mmol/L组相对ATP含量均降低,而凋亡细胞比例均升高(P2-dG 10 mmol/L组相对ATP含量最低,而凋亡细胞比例最高(P2-dG单药均可抑制NSCLC A549细胞能量供应和细胞活力,诱导细胞凋亡;两者联用可发挥协同增强效果。

关键词：非小细胞肺癌青蒿琥酯 2-脱氧-d-葡萄糖

腹腔注射2-脱氧-d-葡萄糖可诱发大鼠视上核和室旁核神经元表达Fos

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解剖学报 2013年第5期44卷 602-606页

作者：赵琳贾鲲鹏金晓航史娟延安大学医学院人体解剖学教研室陕西延安716000 延安大学附属医院儿科陕西延安716000 第四军医大学人体解剖学与组织学胚胎学教研室西安710032

目的探讨腹腔注射2-脱氧-d-葡萄糖(2-dG)能否激活大鼠下丘脑视上核(SON)和室旁核(PVN)神经元而表达Fos。方法健康雄性Sd大鼠12只,随机分为腹腔注射2-dG组(6只)、生理盐水对照组(3只)及正常对照组(3只)。各自处理后,应用免疫组织化学方法... 详细信息

目的探讨腹腔注射2-脱氧-d-葡萄糖(2-dG)能否激活大鼠下丘脑视上核(SON)和室旁核(PVN)神经元而表达Fos。方法健康雄性Sd大鼠12只,随机分为腹腔注射2-dG组(6只)、生理盐水对照组(3只)及正常对照组(3只)。各自处理后,应用免疫组织化学方法,观察各组下丘脑SON和PVN内Fos表达及其与催产素(OT)和加压素(VP)的双标情况,同时采用ELISA方法对血清中OT和VP的含量进行检测。结果与生理盐水对照组和正常对照组相比,2-dG引发的特异性Fos免疫阳性产物主要集中分布于下丘脑外侧区和穹隆周区,在SON、PVN也有密集表达。SON和PVN内的Fos表达与该区的特异性神经活性物质OT和VP有共存。OT/Fos双标细胞率(双标细胞占OT阳性细胞的百分率)在SON和PVN分别为87.10%、90.57%,明显高于VP/Fos在这两个核团的双标率(双标细胞占VP阳性细胞的百分率,68.42%、76.92%),两者比较差异有统计学意义(P2-dG组动物血清中OT和VP水平与对照组相比无明显变化。结论腹腔注射2-dG可激活大鼠下丘脑SON和PVN内OT和VP神经元表达Fos,SON和PVN可能参与2-dG诱导的急性应激反应。

关键词： 2-脱氧-d-葡萄糖视上核室旁核 Fos 催产素加压素免疫组织化学酶联免疫吸附测定

用紫外线及2-脱氧-d-葡萄糖改良产土霉素菌

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中国抗生素杂志 2014年第7期39卷 499-502页

作者：李兰枝谢昌贤刘运添王鹏飞郝新乐陈有君金河生物科技股份有限公司研发部呼和浩特010200 内蒙古农业大学呼和浩特010018

目的改善产土霉素菌的生产特性。方法紫外线诱变、在含有2-脱氧-d-葡萄糖的培养基中选育。结果紫外线照射30s的剂量下致死率适合做育种。在此基础上,诱变后选育出了一株高产菌株,编号9-15#,其摇瓶效价比原菌株提高了13.0%,上罐试生产提... 详细信息

目的改善产土霉素菌的生产特性。方法紫外线诱变、在含有2-脱氧-d-葡萄糖的培养基中选育。结果紫外线照射30s的剂量下致死率适合做育种。在此基础上,诱变后选育出了一株高产菌株,编号9-15#,其摇瓶效价比原菌株提高了13.0%,上罐试生产提高6.1%。结论紫外线照射结合2-脱氧-d-葡萄糖的培养基中筛选可以获得高产土霉素的龟裂链霉菌菌种。

关键词：土霉素紫外线 2-脱氧-d-葡萄糖龟裂链霉菌诱变育种