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高效18f标记氟代硫代单磷酸酯及其正电子发射成像应用

高效18F标记氟代硫代单磷酸酯及其正电子发射成像应用

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作者：杨鸿章厦门大学

学位级别：硕士

磷酸化合物及其衍生物不仅是生物体内的基本反应物,同时也是生物组织的重要组成部分,在能量代谢、代谢调节和信号传导等过程中起着重要作用。利用放射性同位素标记磷酸化合物及其衍生物为追踪其功能和代谢提供了一种技术手段。传统磷酸... 详细信息

磷酸化合物及其衍生物不仅是生物体内的基本反应物,同时也是生物组织的重要组成部分,在能量代谢、代谢调节和信号传导等过程中起着重要作用。利用放射性同位素标记磷酸化合物及其衍生物为追踪其功能和代谢提供了一种技术手段。传统磷酸化合物标记主要通过[32P]ATP提供[32P]PO43-,多用于磷酸化合物和磷酸化蛋白的体外跟踪检测。但32P的衰变类型为β-衰变(100%),无法用于体内的实时成像。此外,磷酸酯酶在体内广泛存在,导致磷酸化合物在生物体中容易去磷酸化给磷酸化合物的体内示踪研究带来极大的挑战。因此,开发可用于活体成像的稳定的放射性标记磷酸类似物有重大意义。我们采用生物电子等排体策略,在引入了正电子发射核素18f的同时保持了磷酸基团的空间结构和电荷分布,并进一步通过硫取代氧的方法增强基团的酶解稳定性,设计出了氟代二硫代单磷酸酯化合物(fTP)。通过氟离子亲核取代引发的二硫代磷杂环戊烷的硫杂烷消除反应实现了 18f标记的氟代二硫代单磷酸酯的超快制备。室温下仅用约0.2 μmol的标记前体,在30 sec内即可达到接近100%的放射化学产率和超过35 GBq/μmol的高摩尔比活度。通过分子静电势分析、分子对接、酶识别、细胞增殖实验等一系列手段,我们验证了 fTP与天然单磷酸酯化合物有高度相似的生理功能,并制备了 18f标记的O-磷酸-L-酪氨酸类似物和18f标记的磷酸腺苷类似物等,分别探索了它们黑素瘤和乳腺癌中的代谢和肿瘤富集。此外,基于温和、快速、高效的18f标记的氟代二硫代单磷酸酯制备方法,我们设计了一类18f标记的fTP作为新型合成子,通过一锅两步法实现了多肽、蛋白等生物分子在温和条件下快速标记,极大提高了几种具有重要临床意义的多肽示踪剂的放射化学产率。综上,本文提出了一种18f标记磷酸类似物的有效方法,首次实现了单纯磷酸化合物的活体示踪,为进一步理解磷酸化合物及其衍生物在生命体中的行为和相关药物研发提供了一种工具。其次,利用18f标记的氟代二硫代单磷酸酯作为放射性合成子,可通过一锅两步法实现生物分子的快速温和标记,为生物分子的温和18f标记提供了一种新的方法。

关键词：磷酸类似物 18f标记方法正电子发射显像剂正电子发射成像

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