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ZG16对小鼠脂代谢的影响及其在结肠炎发生中的作用研究

ZG16对小鼠脂代谢的影响及其在结肠炎发生中的作用研究

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作者：陈宜欣山东师范大学

学位级别：硕士

酶原颗粒蛋白16（Zymogen granule protein 16,ZG16）最初在大鼠胰腺酶原颗粒中发现,是一种含有Jacalin结构域的凝集素家族成员,主要在蛋白分选与运输、K传导调控、病原性真菌识别以及肿瘤的发生和发展中发挥作用。炎症性肠疾病（IBD）... 详细信息

酶原颗粒蛋白16（Zymogen granule protein 16,ZG16）最初在大鼠胰腺酶原颗粒中发现,是一种含有Jacalin结构域的凝集素家族成员,主要在蛋白分选与运输、K传导调控、病原性真菌识别以及肿瘤的发生和发展中发挥作用。炎症性肠疾病（IBD）是一种异质性、慢性和复发性肠道疾病,主要包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）两种类型,会引起腹泻、直肠出血和腹痛等多种症状,但其发病机理各有不同。前期研究表明,与WT小鼠相比,ZG16小鼠诱导性结肠炎表型显著,而且ZG16小鼠腹部脂肪垫明显增厚。ZG16与肠炎有着密切的关联,但其与脂代谢之间的关系尚未报道。因此,本论文对ZG16与脂代谢之间的关联以及在肠炎发生中的作用进行了探究。（1）ZG16基因敲除对小鼠粪便代谢组的影响研究本论文对WT和ZG16小鼠粪便进行非靶向代谢组分析并筛选得到140种差异代谢物。分析显示,这些差异代谢物包括脂质和类脂分子、有机酸及其衍生物、有机氧化合物以及核苷、核苷酸和类似物等多种类别,它们分别富集在代谢、遗传信息处理、细胞过程和生物体系统等功能通路中。其中,脂质代谢相关的通路中代谢物占比最大、数量最多,表明缺失ZG16基因可影响小鼠体内脂类代谢过程。（2）12-酮基石胆酸处理对小鼠肠炎和细胞因子表达的影响研究本论文选取ZG16小鼠粪便中高表达的脂类相关的差异代谢物12-酮基石胆酸（12Keto-DCA）,处理DSS诱导的WT小鼠。结果表明,12Keto-DCA处理组小鼠结直肠长度明显缩短,脾指数显著增加。IL-1β的表达在脾脏中显著增加,而IL-18的表达在直肠和脾脏中明显降低。该结果表明,ZG16缺失导致的肠炎加重与脂类代谢物有关。然后,本论文使用12Keto-DCA处理RAW 264.7细胞后,进行LPS和poly I:C等多种病原体相关分子模式的处理,结果显示多种炎症因子的表达发生了显著变化,说明12Keto-DCA处理可加重细胞的炎症反应。（3）ZG16基因敲除对小鼠血清代谢组及脂质代谢物的影响研究粪便代谢组学以粪便中的代谢物为研究对象,来揭示肠道微生物对宿主代谢的影响,其更多地关注肠道微生物和宿主之间的代谢互作。然而,血清代谢组学则是通过对血清中代谢物的研究来发现和分析生物体内的代谢变化,其在反映生物体内的代谢方面具有更全面、更多样的特点。因此,为了进一步验证以上结果,本论文还对WT和ZG16小鼠的血清进行非靶向代谢组学分析。结果显示,两种基因型小鼠间具有111种差异代谢物,分别富集在不同的功能通路中,如代谢、遗传信息处理、细胞过程和生物体系统等。其中代谢物数量最多的是脂质代谢通路,代谢物占比最多的是脂质及类脂小分子物质。这一结果与粪便代谢组分析得到的一致,说明ZG16基因可能在小鼠脂代谢过程中发挥重要的作用。（4）棕榈酰肉碱处理对小鼠肠炎发生的影响血清代谢组分析发现,ZG16小鼠体内脂质代谢物棕榈酰肉碱（Palmitoyl-L-carnitine）显著降低。本论文使用棕榈酰肉碱处理DSS诱导小鼠,发现小鼠体重显著降低,结肠长明显缩短,且组织中炎症因子IL-1β和IL-18的表达显著增加。棕榈酰肉碱转移酶2（CPT2）是脂肪酸β氧化过程中的关键酶,可催化棕榈酰肉碱转化为酰基辅酶A和游离肉碱。因此,本章进一步对ZG16敲除小鼠中CPT2表达的变化进行了探究,实时荧光定量PCR和Western blot结果表明,缺失ZG16后CPT2的m RNA和蛋白水平均显著升高。由以上结果可知,ZG16缺失增加小鼠体内CPT2的表达,从而影响脂代谢,并引起腹部脂肪垫增厚。综上所述,本论文通过代谢组学分析发现ZG16小鼠体内脂质代谢发生显著变化,其中12Keto-DCA和棕榈酰肉碱处理均可加重小鼠肠炎和炎症细胞因子的表达变化,同时ZG16缺失还会引起脂代谢过程中的关键酶CPT2表达水平的升高。以上结果说明,ZG16在小鼠脂代谢过程中发挥重要作用,并进一步影响小鼠肠炎的发生,这一发现可以为炎症性疾病的研究及防治提供理论基础和分子靶标。

关键词：酶原颗粒蛋白16 炎症性肠疾病代谢组学 12-酮基石胆酸棕榈酰肉碱

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