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鞘氨醇激酶和1-磷酸鞘氨醇及其受体信号在肿瘤微环境中的研究进展

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药学学报 2023年第3期58卷 571-580页

作者：韦曦华王泽群陈靖京潘燕北京大学医学部基础医学院北京100191

鞘氨醇激酶(SphK)、1-磷酸鞘氨醇(S1P)及其受体(S1PR)参与肿瘤细胞增殖、迁移等生物学过程,在癌症的发生发展中起重要作用。近年来,研究者日益关注癌细胞与肿瘤微环境之间的相互作用,肿瘤微环境具有遗传稳定性并且能够被诱导为抗肿瘤表... 详细信息

鞘氨醇激酶(SphK)、1-磷酸鞘氨醇(S1P)及其受体(S1PR)参与肿瘤细胞增殖、迁移等生物学过程,在癌症的发生发展中起重要作用。近年来,研究者日益关注癌细胞与肿瘤微环境之间的相互作用,肿瘤微环境具有遗传稳定性并且能够被诱导为抗肿瘤表型,具有显著的治疗优势。研究显示,SphK/S1P/S1PR能够调节肿瘤微环境的多个方面。本文从肿瘤免疫微环境、癌症相关成纤维细胞、肿瘤血管生成、肿瘤缺氧微环境4个角度对SphK和S1P/S1PR信号对肿瘤微环境的影响进行综述,并简要概述相关药物研究情况,旨在阐明SphK/S1P/S1PR在癌症中的作用及为抗肿瘤药物的研究提供新思路。

关键词：肿瘤微环境鞘氨醇激酶 1-磷酸鞘氨醇 1-磷酸鞘氨醇受体抗肿瘤药物

血清簇集蛋白、1-磷酸鞘氨醇水平对脓毒症急性肝损伤患者的预后价值

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临床肝胆病杂志 2023年第12期39卷 2867-2872页

作者：徐大洲张树贤王坤左晨艳曾毅袁青文张志梅徐州医科大学附属连云港医院消化内科江苏连云港222000

目的探讨血清簇集蛋白(Clusterin)、1-磷酸鞘氨醇(S1P)水平对脓毒症急性肝损伤患者预后的评估价值。方法选择2019年3月—2022年5月徐州医科大学附属连云港医院收治的脓毒症急性肝损伤患者127例,根据患者治疗28 d预后情况分为死亡组35... 详细信息

目的探讨血清簇集蛋白(Clusterin)、1-磷酸鞘氨醇(S1P)水平对脓毒症急性肝损伤患者预后的评估价值。方法选择2019年3月—2022年5月徐州医科大学附属连云港医院收治的脓毒症急性肝损伤患者127例,根据患者治疗28 d预后情况分为死亡组35例、存活组92例。计量资料两组间比较采用成组t检验,计数资料两组间比较采用χ^(2)检验,对可能影响患者预后的各因素进行单因素及多因素Logistic回归分析,相关性分析采用Pearson相关性分析,采用受试者工作特征曲线分析血清Clusterin、S1P对患者预后评估价值。结果两组患者肝损伤程度、急性生理学与慢性健康状况评分Ⅱ(APACHEⅡ)、序贯器官衰竭评分(SOFA)、合并急性肾损伤、凝血酶原时间(PT)、国际标准化比值(INR)、Child-Pugh肝功能分级以及C反应蛋白比较差异均有统计学意义(P值均1P水平均显著低于存活组(t值分别11.094、10.390,P值均1P水平显著低于轻、中度肝损伤患者(t值分别为9.825、11.418,P值均1.260,95%CI:1.081~1.468)、APACHEⅡ评分(OR=1.031,95%CI:1.019~1.044)、SOFA评分(OR=1.066,95%CI:1.039~1.094)、Clusterin(OR=0.899,95%CI:0.859~0.940)和S1P(OR=0.824,95%CI:0.749~0.908)为影响脓毒症患者预后的独立危险因素(P值均1P与二者联合对患者预后评估价值的曲线下面积分别为0.864、0.861、0.949。脓毒症急性肝损伤患者血清Clusterin、S1P与ALT、TBil、PT、INR均呈显著负相关关系(P值均1P显著降低,且Clusterin以及S1P水平与患者肝损伤程度密切相关,二者联合对脓毒症急性肝损伤患者预后具有着较好的预测价值,有望成为脓毒症急性肝损患者预后预测的潜在标志物。

关键词：脓毒症急性肝损伤聚集素 1-磷酸鞘氨醇预后

1-磷酸鞘氨醇在急性肺损伤中的作用研究进展

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中华烧伤与创面修复杂志 2022年第5期38卷 496-500页

作者：王梦琰崔培辛海明广西师范大学生命科学学院桂林541002 解放军联勤保障部队第924医院烧伤整形科广西代谢性疾病研究重点实验室肺损伤学组桂林541002

1-磷酸鞘氨醇(S1P)是磷脂代谢过程中的主要产物,具有促进细胞增殖、迁移、凋亡,维持血管内皮屏障功能等作用。最新研究显示,S1P能够减轻急性肺损伤(ALI)及其引起的炎症等,但在使用剂量上仍需斟酌。间充质干细胞(MSC)因具有自我复制、多... 详细信息

1-磷酸鞘氨醇(S1P)是磷脂代谢过程中的主要产物,具有促进细胞增殖、迁移、凋亡,维持血管内皮屏障功能等作用。最新研究显示,S1P能够减轻急性肺损伤(ALI)及其引起的炎症等,但在使用剂量上仍需斟酌。间充质干细胞(MSC)因具有自我复制、多向分化等特点,且在造血、免疫调控、组织修复方面具有优势,已成为新兴疗法,对ALI有潜在治疗作用。S1P能促进MSC分化,并参与免疫调节,而MSC能够调节机体内S1P的稳态,二者的协同作用为ALI提供新的治疗方法。该文对S1P的产生及生物学功能、S1P受体及信号通路、S1P对ALI的治疗效果及S1P与MSC联合治疗ALI的研究进展进行综述,以期为开发S1P靶点药物治疗ALI及寻找新的ALI联合治疗方案提供理论参考。

关键词：急性肺损伤间充质干细胞 1-磷酸鞘氨醇生物学功能

1-磷酸鞘氨醇通过提高心脏微血管密度缓解压力负荷诱导的小鼠心力衰竭

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中国病理生理杂志 2023年第2期39卷 193-203页

作者：杨星陈铿铨汪璐芸蒋建刚华中科技大学同济医学院附属同济医院心血管内科心血管病遗传与分子机制湖北省重点实验室湖北武汉430030

目的:探究1-磷酸鞘氨醇(sphingosine-1-phosphate, S1P)通过调节心脏微血管密度对压力负荷诱导的小鼠心力衰竭的作用及相关机制。方法:将8周龄的雄性C57BL/6小鼠随机分为4组:假手术(sham)组、sham+2-乙酰基-5-四羟基丁基咪唑(2-acetyl-5... 详细信息

目的:探究1-磷酸鞘氨醇(sphingosine-1-phosphate, S1P)通过调节心脏微血管密度对压力负荷诱导的小鼠心力衰竭的作用及相关机制。方法:将8周龄的雄性C57BL/6小鼠随机分为4组:假手术(sham)组、sham+2-乙酰基-5-四羟基丁基咪唑(2-acetyl-5-tetrahydroxybutyl imidazole, THI;S1P裂解酶抑制剂)组、主动脉弓缩窄术(transverse aortic constriction, TAC)组和TAC+THI组。TAC手术后1周给予THI灌胃处理,实验终点检测各组小鼠血浆和心脏匀浆组织中S1P水平;心脏超声和Millar导管检测心功能;HE染色检测各组小鼠心脏肥大程度,Masson染色观察各组小鼠心脏间质和管周纤维化程度,CD31和麦胚凝集素免疫荧光染色观察各组小鼠心肌细胞横截面积和心脏微血管密度;RT-qPCR检测心房钠尿肽(atrial natriuretic peptide, ANP)、脑钠肽(brain natriuretic peptide, BNP)、I型胶原蛋白(collagen type I)、Ⅲ型胶原蛋白(collagen type Ⅲ)、CD31、血管性血友病因子(von Willebrand factor, vWF)和血管生成素1(angiopoietin 1, Ang1)的mRNA表达水平;Western blot检测各组小鼠心脏组织中血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)、VEGF受体(VEGF receptor, VEGFR)、磷酸化VEGFR、蛋白激酶B(protein kinase B, PKB/Akt)和磷酸化Akt的蛋白水平。结果:TAC小鼠体内S1P水平明显降低,给予THI可显著升高小鼠血浆和心脏匀浆组织中S1P水平。S1P能显著改善心衰小鼠心功能,减轻心肌肥大和纤维化表型,抑制ANP、BNP、collagen type I和collagen type Ⅲ的表达,上调血管内皮标志物CD31、Ang1和vWF的表达,激活VEGF-VEGFR-Akt信号通路,促进心脏微血管生成。结论:S1P通过VEGF-VEGFR-Akt信号通路提高心衰小鼠心脏微血管密度,从而缓解压力负荷诱导的心力衰竭。

关键词： 1-磷酸鞘氨醇心力衰竭心脏肥大心脏微血管密度

1-磷酸鞘氨醇预防小鼠主动脉夹层形成的研究

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中华实验外科杂志 2022年第5期39卷 826-829页

作者：王恩慈原野谢新胜舒晓龙赵雨菲李哲昀张宇翀林朋莫凡迪郭大乔符伟国王利新复旦大学附属中山医院血管外科上海200032 复旦大学附属中山医院厦门医院血管外科 361015

目的观察1-磷酸鞘氨醇(S1P)对小鼠主动脉夹层(AD)形成的影响。方法利用BAPN诱导3周龄C57/BL6J小鼠AD的形成,建立AD模型。同时予以S1P作为处理进行分组,分为Control(正常对照)组、BAPN组、BAPN+S1P组、S1P+Methanol(溶剂对照)等4组,观察... 详细信息

目的观察1-磷酸鞘氨醇(S1P)对小鼠主动脉夹层(AD)形成的影响。方法利用BAPN诱导3周龄C57/BL6J小鼠AD的形成,建立AD模型。同时予以S1P作为处理进行分组,分为Control(正常对照)组、BAPN组、BAPN+S1P组、S1P+Methanol(溶剂对照)等4组,观察各组小鼠AD形成情况,记录死亡率,结合苏木精-伊红(HE)染色观察主动脉结构变化。结果给药4周后,BAPN+S1P组的小鼠死亡率低于BAPN组[30%(6/20)比55%(11/20),χ^(2)=4.355,P12/20),χ^(2)=4.043,P1P处理可缓解主动脉破坏,抑制AD形成。添加甲醇溶剂对照的BAPN+Methanol组和BAPN组一样具有较高的死亡率[70%(14/20)比55%(11/20),χ^(2)=0.175,P>0.05]和AD形成率[65%(13/20)比60%(12/20),χ^(2)=0.152,P>0.05],两组的死亡率和AD形成率差异均无统计学意义;且病理显示两组主动脉血管壁均出现异常改变。结论S1P能够对抗BAPN对小鼠主动脉壁的破坏作用,有助于缓解AD的进展。

关键词： 1-磷酸鞘氨醇主动脉夹层 β-氨基丙腈主动脉

1-磷酸鞘氨醇及受体1在小鼠肺缺血再灌注损伤中的表达变化和意义

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四川大学学报（医学版） 2018年第6期49卷 891-894页

作者：祝卿周文琴万里金资源张学湖林丽娜四川大学华西第二医院麻醉科出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室(四川大学) 成都610041 四川大学华西第二医院产科出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室成都610041 温州医科大学附属第一医院麻醉科温州325000

目的探讨1-磷酸鞘氨醇(sphingosine-1-phosphate,S1P)及其受体1(S1PR1)在肺缺血再灌注损伤(PIRI)肺组织中的表达变化及意义。方法采用无损伤血管夹阻断小鼠左主支气管、左肺静脉和左肺动脉缺血30min,松开血管夹,接受再灌注2h,制作小鼠P... 详细信息

目的探讨1-磷酸鞘氨醇(sphingosine-1-phosphate,S1P)及其受体1(S1PR1)在肺缺血再灌注损伤(PIRI)肺组织中的表达变化及意义。方法采用无损伤血管夹阻断小鼠左主支气管、左肺静脉和左肺动脉缺血30min,松开血管夹,接受再灌注2h,制作小鼠PIRI模型(n=8),同时设正常对照组(n=8)和假手术组(n=8),3组小鼠均处死后取肺组织。根据肺组织HE染色、湿/干质量比结果论证模型制作情况。采用实时荧光定量聚合酶链反应检测肺组织中生成S1P的关键限速酶鞘氨醇激酶-1(SphK1)及S1PR1mRNA表达变化;酶联免疫吸附法(ELISA)检测肺组织中S1P及S1PR1蛋白含量的变化。结果与正常对照组和假手术组比较,缺血再灌注可导致肺组织病理评分升高,肺干/湿质量比增高,肺组织SphK1和S1PR1mRNA表达升高(P1P、S1PR1蛋白含量均明显增加(P1P及S1PR1的表达升高,提示S1P/S1PR1信号通路参与了PIRI的病理生理改变过程,可能是PIRI潜在的治疗靶点。

关键词： 1-磷酸鞘氨醇 1-磷酸鞘氨醇受体1 肺缺血再灌注

1-磷酸鞘氨醇受体1-3(S1P1-3)在去势雄性大鼠阴茎海绵体组织中的表达

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中华男科学杂志 2016年第5期22卷 393-400页

作者：陈学勤夏纪毅程波姜睿泸州医学院附属医院泌尿外科四川泸州646000 重庆市合川区中医院泌尿外科重庆401520

目的:探讨1-磷酸鞘氨醇受体1-3(S1P1-3)在去势雄性大鼠阴茎海绵体内的表达,及其与NOS/NO/c GMP、Rho A/Rho激酶等信号通路的关系。方法:18只8周龄健康雄性SD大鼠,随机分为去势组、对照组及去势后睾酮替代组(替代组)各6只,去势组和替代... 详细信息

目的:探讨1-磷酸鞘氨醇受体1-3(S1P1-3)在去势雄性大鼠阴茎海绵体内的表达,及其与NOS/NO/c GMP、Rho A/Rho激酶等信号通路的关系。方法:18只8周龄健康雄性SD大鼠,随机分为去势组、对照组及去势后睾酮替代组(替代组)各6只,去势组和替代组大鼠切除双侧睾丸、附睾,替代组大鼠去势术后给予生理剂量丙酸睾酮3 mg/(kg·d)皮下注射4周,对照组为假手术组,去势组及对照组大鼠术后给予等量植物油皮下注射4周,12周龄时,测定各组大鼠阴茎海绵体内压/平均动脉压(ICPmax/MAP)、采用免疫组化和Western印迹分析S1P1-3、e NOS、P-e NOS、ROCK1、ROCK2在阴茎海绵体内的表达变化。结果:去势组大鼠血清睾酮水平[(0.41±0.04)nmol/L]显著低于对照组[(16.01±1.02)nmol/L]及替代组[(15.84±1.32)nmol/L](P1),而替代组与对照组睾酮水平无显著差异。去势组ICPmax/MAP比值在0 V、3 V和5 V电刺激盆神经节时(0.088±0.014、0.323±0.014、0.432±0.012)均显著低于对照组(0.155±0.011、0.711±0.010、0.819±0.024)及替代组(0.153±0.012、0.696±0.017、0.763±0.027)(P1),而对照组与替代组无显著差异。去势组S1P1、e NOS、P-e NOS的蛋白表达量[以目的蛋白占内参GAPDH的百分率表示:S1P1(49.99±3.39)%,e NOS(46.82±3.81)%,P-e NOS(45.42±4.35)%]显著低于对照组[S1P1(72.57±3.06)%,e NOS(89.76±3.98)%,P-e NOS(82.53±8.92)%]和替代组[S1P1(71.77±4.43)%,e NOS(87.19±4.23)%,P-e NOS(79.82±7.38)%](P1),去势组S1P2、S1P3、ROCK1、ROCK2蛋白表达量[以目的蛋白占内参GAPDH的百分率表示:S1P2(82.35±4.13)%,S1P3(61.03±5.14)%,ROCK1(74.50±4.02)%,ROCK2(69.83±5.75)%]显著高于对照组[S1P2(41.67±1.68)%,S1P3(31.66±2.67)%,ROCK1(35.69±5.56)%),ROCK2(39.85±7.17)%]和替代组[S1P2(42.80±3.87)%,S1P3(32.25±4.22)%,ROCK1(38.06±5.21)%,ROCK2(42.36±4.44)%](P1)。结论:雄激素缺乏导致大鼠ICPmax/MAP显著降低,可能与阴茎海绵体内S1P1表达下调、抑制e NOS/NO/c GMP信号通路,S1P2、S1P3表达升高、激活Rho A/Rho激酶信号通路有关。

关键词： 1-磷酸鞘氨醇 1-磷酸鞘氨醇受体1-3 Rho激酶内皮型一氧化氮合酶去势勃起功能障碍大鼠

1-磷酸鞘氨醇抑制TGF-β诱导的人脐静脉内皮细胞间充质转化

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中国病理生理杂志 2020年第5期36卷 822-826页

作者：汤石林彭良善赵正亮谭一清颜波王桥生南华大学附属第一医院重症医学科湖南衡阳421001

目的:探讨1-磷酸鞘氨醇(S1P)对转化生长因子β(TGF-β)诱导的人脐静脉内皮细胞(HUVECs)内皮-间充质转化(End-MT)的作用及机制。方法:根据实验分组采用TGF-β、S1P和S1P受体1(S1PR1)抑制剂VPC23019处理HUVECs。Western blot检测内皮细胞... 详细信息

目的:探讨1-磷酸鞘氨醇(S1P)对转化生长因子β(TGF-β)诱导的人脐静脉内皮细胞(HUVECs)内皮-间充质转化(End-MT)的作用及机制。方法:根据实验分组采用TGF-β、S1P和S1P受体1(S1PR1)抑制剂VPC23019处理HUVECs。Western blot检测内皮细胞标志物(CD31和VE-cadherin)、间充质细胞标志物(α-平滑肌肌动蛋白和成纤维细胞特异性蛋白1)、S1PR1和p-Smad3的表达;免疫荧光染色检测Smad3的核转位。结果:与TGF-β组相比,TGF-β+S1P组End-MT进程显著被抑制,Smad3磷酸化及核转位显著减少(P磷酸化及核转位水平的降低有关。

关键词： 1-磷酸鞘氨醇转化生长因子β Smad3蛋白内皮-间充质转化人脐静脉内皮细胞

1-磷酸鞘氨醇及其信号通路在炎症相关性疾病中的作用

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中国药理学通报 2019年第8期35卷 1041-1046页

作者：卜妍红吴虹孙明慧张衡戴学静王言占翔安徽中医药大学药学院新安医学教育部重点实验室中药复方安徽省重点实验室

1-磷酸鞘氨醇(sphingosine 1-phosphate,S1P)是细胞膜鞘磷脂在代谢过程中产生的一类重要的信号分子,S1P可被转运到细胞外,通过作用于S1P受体,激活一系列下游信号分子发挥作用,如Ras/Raf/ERK、PI3K/Akt等,也可作为第二信使直接作用于细... 详细信息

1-磷酸鞘氨醇(sphingosine 1-phosphate,S1P)是细胞膜鞘磷脂在代谢过程中产生的一类重要的信号分子,S1P可被转运到细胞外,通过作用于S1P受体,激活一系列下游信号分子发挥作用,如Ras/Raf/ERK、PI3K/Akt等,也可作为第二信使直接作用于细胞内靶点,如HDAC、TRAF2。其介导的信号通路在很多生理和病理过程中发挥作用,如细胞增殖和迁移、炎性细胞因子浸润、血管生成、自身免疫等。该文分别从S1P的胞外及胞内两种作用方式,探讨S1P及其信号通路在炎症相关性疾病中的作用,综述S1P信号通路相关药物研究进展。

关键词： 1-磷酸鞘氨醇鞘氨醇激酶 G蛋白偶联受体组蛋白去乙酰化酶信号通路炎症