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1-甲基海因对抑郁大鼠行为学的影响及机制初探

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中国药理学通报 2013年第8期29卷 1104-1108页

作者：游杰舒张瑞睿王春国石晋丽郭建友史淑宁候文慧刘勇北京中医药大学中药学院北京100029 中国科学院心理健康重点实验室中国科学院心理研究所北京100101

目的研究1-甲基海因的抗抑郁作用,并分析其可能的作用机制。方法采用慢性冰水游泳应激(chronic forcedswim stress)方法建立大鼠抑郁模型。氟西汀(10 mg·kg-1)和1-甲基海因(20,40和80 mg·kg-1)在造模完成后灌胃给药,每天1次,连续14 d... 详细信息

目的研究1-甲基海因的抗抑郁作用,并分析其可能的作用机制。方法采用慢性冰水游泳应激(chronic forcedswim stress)方法建立大鼠抑郁模型。氟西汀(10 mg·kg-1)和1-甲基海因(20,40和80 mg·kg-1)在造模完成后灌胃给药,每天1次,连续14 d。观察大鼠体重变化,并用旷场实验和蔗糖偏好实验检测大鼠行为学变化;用酶联免疫吸附法(ELISA)测定大鼠血清皮质酮的含量;用蛋白免疫印迹法(Western blot)分析大鼠海马中脑源性神经营养因子(BD-NF)蛋白的表达水平。结果与正常组比较,慢性应激大鼠的体重减少(P1),在旷场实验中的运动距离减少(P1),血清中皮质酮含量升高(P1),海马中BDNF的蛋白表达降低(P1)。与模型组比较,1-甲基海因40mg·kg-1能改善抑郁大鼠体重的下降(P1),降低大鼠血清皮质酮的水平(P1)。结论 1-甲基海因具有明显的抗抑郁作用,其机制可能与调节下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴功能和提高BDNF的表达有关。

关键词： 1-甲基海因抑郁慢性冰水游泳应激旷场实验蔗糖偏好实验下丘脑-垂体-肾上腺轴皮质酮脑源性神经营养因子

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1-甲基海因的合成

精细石油化工 2016年第3期33卷 78-81页

作者：韩宏伟山东齐鲁石化齐泰石油化工有限公司山东淄博255068

以丙烯腈工段副产的氢氰酸为原料,经4步反应制备了1-甲基海因,总收率为75.0%。较佳工艺条件是：1）羟基乙腈的制备。以氢氧化钠为催化剂,反应温度为10～15℃,收率达98%。2）甲氨基乙腈的制备。n（甲胺）∶n（羟基乙腈）=1.1∶1,反应温度... 详细信息

以丙烯腈工段副产的氢氰酸为原料,经4步反应制备了1-甲基海因,总收率为75.0%。较佳工艺条件是：1）羟基乙腈的制备。以氢氧化钠为催化剂,反应温度为10～15℃,收率达98%。2）甲氨基乙腈的制备。n（甲胺）∶n（羟基乙腈）=1.1∶1,反应温度为15～20℃,收率达96.3%。3）肌氨酸的制备：n（甲氨基乙腈）∶n（氢氧化钠）=1∶1.2,反应温度90℃,收率达96%。4）1-甲基海因的制备：n（肌氨酸）∶n（氰酸钠）∶n（硫酸）=1∶1.5∶0.15,反应温度100℃,收率达83%。

关键词：氢氰酸羟基乙腈甲氨基乙腈肌氨酸 1-甲基海因合成

1-甲基海因对慢性疼痛大鼠钠离子通道蛋白Nav1.8的干预作用

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畜牧兽医学报 2023年第12期54卷 5312-5317页

作者：梁雾滢刘镇曾玉淇吕俊瑾莫睿文远立国华南农业大学兽医学院广州510642 广东省兽医临床重大疾病综合防控重点实验室广州510642 广东省宠物工程技术研究中心广州510642

旨在研究1-甲基海因(1-methylhydantoin,MH)对钠离子通道(Nav channels,Navs)1.8的干预作用,为临床科学治疗疼痛提供理论依据,为实现“疼痛最小化”终极目标拓宽途径。选取60只SPF级SD大鼠通过随机分组设计,各组分别使用1-甲基海因(MH组... 详细信息

旨在研究1-甲基海因(1-methylhydantoin,MH)对钠离子通道(Nav channels,Navs)1.8的干预作用,为临床科学治疗疼痛提供理论依据,为实现“疼痛最小化”终极目标拓宽途径。选取60只SPF级SD大鼠通过随机分组设计,各组分别使用1-甲基海因(MH组)、利多卡因(L组)、氨溴索(A组)处理,第21和28天使用蛋白免疫印记法检测大鼠L4~L6段背根神经节(dorsal root ganglia,DRG)Nav1.8的蛋白表达,采用全细胞膜片钳技术检测MH作用下的Nav1.8通道峰电流。结果表明,与M组相比,MH能使Nav1.8表达显著下降(P1.8通道峰电流具有一定抑制作用,10和100μmol·L^(-1)MH对Nav1.8的电流抑制率分别为6.34%±3.13%和14.6%±1.52%,具有量效关系。提示MH能够下调慢性疼痛大鼠DRG中Nav1.8的表达,同时抑制Nav1.8电流,进而产生镇痛作用。

关键词： 1-甲基海因大鼠慢性疼痛 Nav1.8 膜片钳技术

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1-甲基海因的合成及其晶体结构分析

吉林大学学报（理学版） 2007年第4期45卷 657-660页

作者：王永生杨桠楠李亚巍李桂英吉林大学药学院

以甲胺、氯乙酸钠、氰酸钠等为原料,用"一锅法"合成1-甲基海因,合成总收率为62.9%.单晶经X射线衍射方法解析,其晶体属于单斜晶系,P21空间群,其中a=0.558 9(3)nm,b=1.217 6(6)nm,c=0.809 0(4)nm;β=105.330(7)°;V=0.531 0(5)nm3;Z=4,Dc=... 详细信息

关键词： 1-甲基海因合成晶体结构

1-甲基海因肉桂酸类衍生物的合成及抗炎活性研究

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1-甲基海因肉桂酸类衍生物的合成及抗炎活性研究

作者：郭红叶吉林大学

学位级别：硕士

炎症与人类患有的多种疾病密切相关,当前对炎症的治疗多采用非甾体类抗炎药物,然而该类药物长期大剂量使用将导致严重的胃肠道不良反应,因此开发低毒损害、高效抗炎的新型药物具有重大意义。已有研究表明天然产物1-甲基海因、肉桂酸类... 详细信息

炎症与人类患有的多种疾病密切相关,当前对炎症的治疗多采用非甾体类抗炎药物,然而该类药物长期大剂量使用将导致严重的胃肠道不良反应,因此开发低毒损害、高效抗炎的新型药物具有重大意义。已有研究表明天然产物1-甲基海因、肉桂酸类化合物都是具有抗炎潜力的小分子物质。本文根据药物拼合原理选用1-甲基海因和肉桂酸类化合物作为基本骨架,通过合成1-甲基海因肉桂酰胺结构得到目标化合物,从而进行抗炎研究筛选出具有抗炎作用的新型化合物。本课题根据实验室前期基础制备了1-甲基海因原料,并以1-甲基海因和肉桂酸类化合物作为基本骨架,通过乙酰化反应、酰氯反应和酰胺反应初步合成了5个1-甲基海因肉桂酸类衍生物,目标化合物通过H NMR、C NMR、IR、UV、MS进行结构表征。优化合成工艺中,对乙酰化反应中乙酸酐用量;酰氯反应中溶剂、温度、SOCl用量;酰胺反应中反应时间与1-甲基海因用量进行了考察。结果表明:当乙酸酐摩尔用量是香豆酸、阿魏酸的3倍时可反应完全且产率较高;五种肉桂酸类化合物的酰氯反应均可在室温条件下、CHCl作为溶剂、SOCl摩尔用量是羧酸的1.1倍时反应完全,全部转化为酰氯;酰胺反应中五种化合物(A-E)的最佳反应时间依次为:6 h、6 h、4 h、8 h、8 h,酰氯与1-甲基海因的最佳摩尔比依次为:1:0.9、1:0.9、1:1、1:0.9、1:1。探究抗炎活性时,应用高效液相色谱法对五种化合物进行纯度测定,结果表明五种化合物含量均在95%以上,纯度较高,为后续活性研究奠定了基础。采用CCK-8法检测1-甲基海因肉桂酸类衍生物对RAW264.7细胞的细胞毒性,并通过测定LPS刺激的RAW264.7细胞上清液中NO、TNF-α和IL-1β的含量来评价五种化合物的体外抗炎活性,结果表明当化合物A、C、E浓度低于20μM,化合物B、D浓度低于80μM时细胞存活率在95%以上,无明显毒性作用,且在安全浓度内的化合物B、D能显著抑制NO的释放,减少TNF-α、IL-1β的分泌,化合物C对TNF-α的产生也具有抑制作用。通过建立二甲苯诱导耳肿胀的动物模型评估五种化合物的体内抗炎活性,结果表明化合物A、B、C、D、E均可减轻二甲苯导致的小鼠耳部水肿,且具有剂量依赖性,其中化合物E作用最为显著,在高剂量作用下耳肿胀抑制率高达52.08%。最后运用分子对接技术预测具有选择性抑制COX-2潜力的化合物,计算机模拟结果表明化合物B、C、D、E与COX-2的亲和力高于COX-1,具有选择性抑制COX-2的潜力。

关键词： 1-甲基海因肉桂酸抗炎活性天然产物

1-甲基海因合成路线的筛选及其止咳活性研究

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1-甲基海因合成路线的筛选及其止咳活性研究

作者：王志寒吉林大学

学位级别：硕士

海因类化合物是指含有各种取代基的五元氮杂环化合物,又称作乙内酰脲类化合物。由于其结构中存在多种官能团,且具有较大的反应活性,各种不同取代的海因及其衍生物已广泛应用于医药、农药、化工、和纺织等领域[1]。其中海因类化合物的药... 详细信息

海因类化合物是指含有各种取代基的五元氮杂环化合物,又称作乙内酰脲类化合物。由于其结构中存在多种官能团,且具有较大的反应活性,各种不同取代的海因及其衍生物已广泛应用于医药、农药、化工、和纺织等领域[1]。其中海因类化合物的药理作用主要表现在抗菌、抗炎、抗癫痫、降低血糖、钠离子通道阻滞剂、抑制尿毒症毒素的产生等[2]。1-甲基海因是海因类化合物中一个重要的衍生物,其作为药物具有很多优点,其毒性极低,几乎无副作用[3],1-甲基海因适用的病症有炎症[4],低血清蛋白血症[5]以及用来消除自由基和活性氧[6]等药理活性。由于国内外对1-甲基海因的报道少之又少,本文着重对1-甲基海因的合成路线及其药理活性进行了研究,参考国内外对海因的合成方法,筛选设计出几条合理的路线,并进一步通过试验筛选出最优路线及最佳合成条件,并对其纯化工艺和含量测定进行了研究,最终找到一条既经济,产率又高的合成方法,为1-甲基海因的活性研究提供了坚实的物质基础。本文首次对1-甲基海因的止咳活性进行了研究,得到高纯度的1-甲基海因后,进行动物试验考察其活性,主要是氨水,二氧化硫及枸橼酸引起的小鼠、豚鼠的咳嗽模型,试验结果表明1-甲基海因与阳性药物磷酸可待因之间无明显差异,其具有良好止咳效果,起到减少咳嗽次数,延长咳嗽潜伏期的药理作用,为进一步将1-甲基海因开发为新的止咳药物提供了依据。

关键词：海因 1-甲基海因合成止咳活性

1-甲基海因对慢性疼痛大鼠Nav1.8的作用

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1-甲基海因对慢性疼痛大鼠Nav1.8的作用

作者：刘镇华南农业大学

学位级别：硕士

疼痛尤其是慢性疼痛是一类常见的临床疾病,不仅给患者带来了严重的身体和心理的痛苦,而且造成了极大的经济损失。近年来慢性疼痛发病率升高态势,究其主要原因在于包括发病机制尚不清晰,及尚无有效评估手段和治疗。在神经病理性疼痛和炎... 详细信息

疼痛尤其是慢性疼痛是一类常见的临床疾病,不仅给患者带来了严重的身体和心理的痛苦,而且造成了极大的经济损失。近年来慢性疼痛发病率升高态势,究其主要原因在于包括发病机制尚不清晰,及尚无有效评估手段和治疗。在神经病理性疼痛和炎性疼痛过程中,钠离子通道与疼痛发生的全过程有密切联系,其中Nav1.8是重要的离子通道蛋白之一,可能将成为治疗慢性疼痛研究的新靶点。1-甲基海因等海因类化合物,通过阻滞钠离子通道发挥镇痛作用,但其是否通过Nav1.8亚基达到镇痛效果,目前尚属未知。故本实验旨在通过1-甲基海因和Nav1.8调节剂干预大鼠慢性疼痛后脊髓背根神经节(Dorsal root ganglia,DRG)的变化,从而阐明MH对慢性疼痛大鼠Nav1.8的作用。本实验利用大鼠坐骨神经慢性压迫模型(Chronic constriction injury,CCI)模拟慢性疼痛,建模成功的CCI模型大鼠接受MH治疗,治疗后检测大鼠体重和机械痛阈值的变化,以及大鼠DRG中Nav1.8的表达水平,再根据全细胞膜片钳技术检测经MH孵育的CHO细胞电生理变化,检测其对Nav1.8电流的抑制率。探讨Nav1.8与慢性疼痛的相关性,以及MH治疗慢性疼痛的潜在机制。方法:将60只SPF级SD大鼠按雌雄各半原则随机分为6组,每组雌雄各5只。设为正常对照组(N组)、假手术组(P组)、模型对照组(M组)、1-甲基海因组(MH组)、利多卡因组(L组)、氨溴索组(A组)。其中M组、MH组、L组与A组共40只大鼠需建立CCI模型,P组大鼠仅暴露坐骨神经,不做结扎处理。在建立CCI模型的第10～28 d,M组不做任何处理,正常饲养;MH组经肌内注射MH进行治疗;L组经肌内注射利多卡因进行治疗;A组经口服氨溴索进行治疗。于建立CCI模型的当天,及建模后的第3、5、7、10、14、21和28 d对60只大鼠进行体重和机械痛阈值的测量。于建模后第21 d和第28 d取各实验组大鼠L4～L6段DRG,采用蛋白免疫印迹(Western Blot)方法测定Nav1.8的蛋白表达水平。同时根据全细胞膜片钳技术记录经MH或利多卡因孵育的CHO细胞电生理变化,检测其对Nav1.8电流的抑制率。结果:1.体重变化结果:在建模前各组大鼠体重比较无差异;建模后第3 d,与N组比较,手术组体重显著下降(p<0.05);雄性大鼠在用药前,手术组与N组比较差异无统计学意义;建模后第28 d,A组与N组或M组比较差异均显著(p<0.05),L组与M组比较,差异显著(p<0.05)。雌性大鼠在用药前,手术组与N组比较,只有M组差异显著(p<0.05),建模后第28 d,各组与N组比较,仍只有M组差异显著(p<0.05),用药组与M组比较,L组和A组差异具有统计学意义(p<0.05)。2.机械痛阈值变化结果:建模前各组大鼠比较差异无统计学意义;建模后第7 d,各组与N组比较,建立CCI模型组大鼠机械痛阈值均明显下降(p<0.05);建模后第28 d,各组与N组比较,M组和MH组差异具有统计学意义(p<0.05),用药组与M组比较,MH组和A组存在显著差异(p<0.05)。*** Blot结果:建模后第21 d和第28 d结果类似,与N组比较,M组、MH组和L组Nav1.8表达均明显上升(p<0.05);与M组比较,用药组Nav1.8表达均明显下降(p<0.05)。4.全细胞膜片钳技术结果:10μM和100μM MH的检测浓度对Nav1.8通道电流具有一定抑制作用,10μM MH的检测浓度对Nav1.8通道电流抑制率为6.34±3.13%,100μM MH的检测浓度对Nav1.8通道电流抑制率为14.60±1.52%;对照化合物100μM利多卡因对Nav1.8通道电流抑制率为57.19±2.23%。结论:MH能够通过下调慢性疼痛大鼠DRG中Nav1.8的表达;抑制Nav1.8电流,进而产生的镇痛作用。

关键词： 1-甲基海因慢性疼痛钠离子通道1.8 大鼠坐骨神经慢性压迫模型

RP-HPLC测定哈蟆油中1-甲基海因的含量

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中国药学杂志 2008年第2期43卷 146-148页

作者：王永生张辉林喆王哲吉林大学药学院长春130021 长春中医药大学长春130021

目的建立哈蟆油中1-甲基海因反相高效液相色谱（RP—HPLC）含量测定方法。方法采用ZORBAX Eclipse XDB—C18柱（4．6mm×150mm，5μm）色谱柱，检测波长为235nm，乙腈-水（10：90）为流动相，流速为0．3mL·min^-1。结果在0．32—1．58... 详细信息

目的建立哈蟆油中1-甲基海因反相高效液相色谱（RP—HPLC）含量测定方法。方法采用ZORBAX Eclipse XDB—C18柱（4．6mm×150mm，5μm）色谱柱，检测波长为235nm，乙腈-水（10：90）为流动相，流速为0．3mL·min^-1。结果在0．32—1．58μg内峰面积与其浓度呈良好的线性关系（r=0．9999），方法的精密度RSD为0．8％。平均回收率为99.5％，RSD为1．3％。结论测定方法简便快捷、精密度高、准确性好，可以作为哈蟆油中1-甲基海因的测定方法，以控制其原料的质量。

关键词：哈蟆油高效液相色谱法 1-甲基海因含量测定

1-甲基海因对大鼠CCI模型背根神经节Nav1.7的抑制作用

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1-甲基海因对大鼠CCI模型背根神经节Nav1.7的抑制作用

作者：吕俊瑾华南农业大学

学位级别：硕士

疼痛是广泛存在于多种疾病的一种常见伴发病症,是一种高度复杂、异质和动态的过程,迄今发生机制尚不明晰。真正意义上的疼痛治疗,尤其慢性疼痛治疗仍是医学上的难题之一。钠离子电压门控(Nav)通道与慢性疼痛密切相关,Nav1.7是引发疼痛... 详细信息

疼痛是广泛存在于多种疾病的一种常见伴发病症,是一种高度复杂、异质和动态的过程,迄今发生机制尚不明晰。真正意义上的疼痛治疗,尤其慢性疼痛治疗仍是医学上的难题之一。钠离子电压门控(Nav)通道与慢性疼痛密切相关,Nav1.7是引发疼痛信号所必需的通道蛋白,已成为镇痛药物研究的热门作用靶标。选择性阻断Nav1.7通道不仅能抑制疼痛反应,还能抑制疼痛。海因类化合物通过阻滞Nav通道发挥药理作用,1-甲基海因结构简单且价廉易得,正成为新兽药研发的热点之一。因此,本论文比较研究了1-甲基海因及其类似物—苯妥英对背根神经节钠离子通道Nav1.7的抑制作用,旨在初步探究海因类药物作为电压门控钠离子通道Nav1.7抑制剂的可能性与可行性,从而发现有效地抑制或阻断Nav1.7以减少动物疼痛的药物,为实现“疼痛最小化”终极目标奠定理论依据。结果如下:通过手术结扎SD大鼠坐骨神经,建立大鼠坐骨神经慢性缩窄性损伤模型,von Frey持续测定大鼠机械痛阈,发现慢性疼痛的动物与正常动物疼痛阈值在造模2 d开始出现显著差异(p1-甲基海因,其用药前后疼痛阈值显著增加(p1-甲基海因后,其疼痛阈值回升差异显著(p1-甲基海因组雄性雌性动物疼痛阈值分别从6.390±0.443 g和7.066±0.603 g回升至10.900±1.097 g和11.036±1.947 g,表明1-甲基海因在该模型中有镇痛作用。运用蛋白质免疫印迹技术检测了1-甲基海因组与阴性对照组分离大鼠背跟神经节神经元膜上的Nav1.7蛋白量变化,发现造模成功的大鼠进入慢性疼痛期后Nav1.7蛋白量相比正常大鼠有上调,在用药后各组比疼痛模型组(NS组)的Nav1.7蛋白量均出现了下调,与其它阳性组相比,1-甲基海因组蛋白量下调。证明1-甲基海因对Nav1.7具有抑制作用,但抑制作用比其它组药物更弱。通过全细胞膜片钳技术检测仅表达Nav1.7的CHO细胞系细胞,从而明确化合物1-甲基海因及其苯妥英对Nav1.7通道峰电流的抑制作用。经检测分析,10μM、100μM浓度的化合物1-甲基海因对Nav1.7电流的抑制率分别为11.08%±1.08%和24.78%±1.48%,抑制作用较弱;而阳性药物利多卡因在100μM时抑制率为57.60%±1.68%。本部分实验结果预示母体结构具有钠离子通道抑制作用。本实验探究了1-甲基海因及其类似物苯妥英对Nav1.7的抑制率与抑制效果,证明了海因类药物通过抑制Nav1.7从而镇痛具有一定的潜力,为基于钠离子通道阻滞剂研发新型镇痛药物和临床科学干预疼痛提供理论依据。

关键词：疼痛膜片钳技术背根神经节 Nav1.7 1-甲基海因