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Nesfatin-1抗体诱导小鼠黑质纹状体系统损伤的作用及机制探讨

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Nesfatin-1抗体诱导小鼠黑质纹状体系统损伤的作用及机制探讨

作者：李雪莲青岛大学

学位级别：硕士

研究背景:帕金森病(Pakinson’s disease,PD)是发病率仅次于阿尔茨海默症的第二大神经退行性疾病,其主要病理特征是中脑黑质(substantia nigra,SN)致密带多巴胺(dopamine,DA)能神经元损伤引起的纹状体(striatum,Str)分泌DA的减少。已有... 详细信息

研究背景:帕金森病(Pakinson’s disease,PD)是发病率仅次于阿尔茨海默症的第二大神经退行性疾病,其主要病理特征是中脑黑质(substantia nigra,SN)致密带多巴胺(dopamine,DA)能神经元损伤引起的纹状体(striatum,Str)分泌DA的减少。已有研究证明多个脑肠肽与中枢DA能神经系统的功能密切相关。Nesfatin-1是2006年由日本学者Shinsuke Oh-I发现的一种新的脑肠肽,nesfatin-1的主要生理功能是抑制进食和调节能量代谢,我们前期研究发现nesfatin-1能拮抗鱼藤酮引起的MES 23.5细胞损伤。在细胞和动物实验中,nesfatin-1能拮抗1-甲基-4-苯基吡啶阳离子(1-methyl-4-phenylpyridillium ion,MPP)诱导的MES 23.5多巴胺能细胞损伤和MPTP引起的小鼠中脑黑质DA能神经元的损伤,上述作用与nesfatin-1通过C-Raf-ERK信号通路发挥的保护线粒体功能、拮抗细胞凋亡作用有关。研究目的:以上研究证明了外源性nesfatin-1对黑质DA能神经元具有神经保护作用,有文献报道在PD病人血液中nesfatin-1的含量低于正常对照组。那么,当中枢神经系统内缺乏nesfatin-1时,是否会引起中脑黑质多巴胺-纹状体系统的损伤呢?研究方法:为阐明nesfatin-1在维持中脑黑质DA能系统正常生理功能中的作用,本研究观察了在小鼠侧脑室注射nesfatin-1抗体引起脑室内nesfatin-1含量下降时,中脑黑质多巴胺-纹状体系统的改变。我们采用8周龄C57BL/6雄鼠,对其实施侧脑室埋管术,再将已埋好管的小鼠随机分为4组,分别为:(1)对照组:侧脑室注射生理盐水;(2)Anti-nesfatin-1组:侧脑室注射0.12 mg/m L的nesfatin-1抗体;(3)IgG抗体对照组:侧脑室注射小鼠单克隆IgG1κ抗体,MAB 201;(4)MC4R受体抑制剂组:侧脑室注射黑皮质素4受体(Melanocortin 4 Receptor,MC4R)抑制剂,SHU9119;以上各组小鼠均侧脑室药物注射14天。之后应用爬杆实验检测小鼠的平衡调节能力和肢体协调能力;应用免疫荧光染色法检测SN区酪氨酸羟化酶(Tyrosine hydroxylase,TH)免疫阳性细胞数目的变化;应用辣根过氧化氢酶DAB显色法来检测Str区TH阳性细胞神经纤维数量的变化;应用透射电镜来检测DA能神经元内线粒体数目、长轴长度以及神经元内细胞核形态变化;应用高效液相色谱检测技术(High-performance liquid chromatography,HPLC)检测Str区DA及其代谢产物二羟基苯乙酸(Dihydroxyphenylacetic acid,DOPAC)和高香草酸(Homovanillic acid,HVA)含量的变化;应用Western blot技术检测SN区caspase-3及p-ERK/GAPDH蛋白比值变化情况。应用酶联免疫吸附测定法(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)检测SN脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)的含量。研究结果:1.小鼠侧脑室注射药物前与药物注射14天后比较各组小鼠实验前后体重变化情况,结果显示对照组、Anti-nesfatin-1组、IgG抗体对照组和MC4R受体抑制剂组内小鼠实验前后体重无明显变化(p>0.05)。2.小鼠侧脑室持续给药14天后,采用爬杆实验来检测各组小鼠平衡调节能力和肢体协调能力的变化,对照组、Anti-nesfatin-1组、IgG抗体对照组、MC4R受体抑制剂组小鼠从杆顶到杆底所用平均时间分别为4.9s、5.2s、5.6s、5.2s,结果显示各组小鼠运动时间无明显变化(p>0.05),提示侧脑室注射nesfatin-1抗体未引起小鼠出现运动障碍。3.小鼠侧脑室持续给药14天后,Anti-nesfatin-1组小鼠SN区TH免疫阳性细胞数量与对照组、IgG抗体对照组相比分别下降了23%和30%,差异均具有统计学意义(p黑质DA神经细胞投射到Str的神经末梢数量是否发生改变。免疫组织化学染色结果显示,小鼠侧脑室注射0.12mg/ml Anti-nesfatin-1 14天后,TH+神经末梢纤维的数量明显减少。提示侧脑室注射nesfatin-1抗体能够导致小鼠黑质DA神经细胞投射到Str的神经末梢数量明显减少。5.小鼠侧脑室

关键词： Nesfatin-1 黑质纹状体系统神经退行性疾病线粒体

帕金森病小鼠和大鼠模型黑质纹状体中胆绿素还原酶B的表达

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中国药理学通报 2011年第8期27卷 1126-1130页

作者：周冰莹赵欣孙泓姜尧蒲小平北京大学天然药物与仿生药物国家重点实验室北京100191 北京大学药学院分子与细胞药理学系北京100191

目的探讨胆绿素还原酶B(biliverdin-Ⅸβreductase,BVRB)在1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(1-methyl-4-phe-nyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine,MPTP)帕金森小鼠模型和6-羟基多巴(6-hydroxydopamine,6-OHDA)帕金森大鼠模型黑质-纹状体内的表达。方法通过高效液相色谱的方法检测纹状体内多巴胺及其代谢产物的含量,通过免疫印迹的方法检测黑质纹状体内酪氨酸羟化酶(tyrosine hydroxylase,TH)的表达,以确认模型的成功建立。对黑质纹状体BVRB的表达进行免疫印迹分析。结果与正常对照组相比,MPTP小鼠及6-OHDA大鼠模型纹状体内多巴胺及其代谢产物的含量均明显下降(P黑质纹状体内TH表达水平也明显下降(P黑质纹状体BVRB的表达水平在两种模型中均明显增高(P黑质纹状体BVRB的高表达可能与帕金森病的氧化应激机制相关。

关键词：帕金森病模型黑质纹状体系统胆绿素还原酶B 1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶 6-羟基多巴多巴胺酪氨酸羟化酶

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中枢神经系统疾病的基因治疗

四川解剖学杂志 2001年第3期9卷 143-157页

作者：齐建国华西医科大学组织学与胚胎学教研室成都610041

目前医学研究已进入分子时代,各学科强调在分子水平进行研究,积累了丰富的研究资料.各种疾病的病因学和发病机病的研究,不仅逐步揭示了发病的分子基础,还发现许多疾病的发生与基因缺陷或基因变异有密切的关系.疾病病因学和发病机制的分... 详细信息

目前医学研究已进入分子时代,各学科强调在分子水平进行研究,积累了丰富的研究资料.各种疾病的病因学和发病机病的研究,不仅逐步揭示了发病的分子基础,还发现许多疾病的发生与基因缺陷或基因变异有密切的关系.疾病病因学和发病机制的分子水平研究的终极目的,是在分子水平进行治疗,因此在分子研究的大潮流下应运而生了基因治疗学.基因治疗经过10年来的发展已经形成它的基本理论、基本战略、基本技术,几乎涉及各个系统,各种疾病的治疗研究,进展迅速,前景不可限量.因为它涉及学科多,要求技术多且复杂,因此还带动了一大批生物高技术的发展.本文着重介绍中枢神经系统(CNS)疾病的基因治疗,以求抛砖引玉,以一点而'窥'基因治疗之全貌,是为目的.

关键词：基因治疗纹状体神经变性疾病扩增子载体基因克隆反转录病毒黑质纹状体系统神经元移植病毒载体胶质细胞

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原发性直立性低血压5例报告

人民军医 1989年第11期32卷 31-32页

作者：杨玉庆张希真李东胜空军济南医院

原发性直立性低血压(Shy-Drager syndrome),是一种以神经系统为主的多系统变性病。该病起病隐缓,症状多样,早期不容易诊断,现报告5例如下。例1 男,59岁。3年前开始排尿急迫失禁,大便费力,阳萎,下肢灼热感。3个月来直立性头晕,发音含糊,... 详细信息

原发性直立性低血压(Shy-Drager syndrome),是一种以神经系统为主的多系统变性病。该病起病隐缓,症状多样,早期不容易诊断,现报告5例如下。例1 男,59岁。3年前开始排尿急迫失禁,大便费力,阳萎,下肢灼热感。3个月来直立性头晕,发音含糊,手抖,走路不稳,下肢不出汗。无家族史。查体:肛诊前列腺轻度大,体格检查无异常。神经系统:表情呆板,呐吃。左鼻沟浅,伸舌颤抖,余颅神经无异常。肌力V级,肌张力铅管样增高,小步前冲步态,停步困难.昂白(闭目难立)征阳性,睁闭眼皆不稳,四肢键反射(+++),霍夫曼征双(+),巴氏征双(+)。血压:卧位18.00/13.33,

关键词：直立性低血压霍夫曼征体格检查卧位巴氏征躯体神经症状肌张力植物神经症状纹状体黑质变性黑质纹状体系统

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尿酸对认知功能的影响

中风与神经疾病杂志 2016年第7期33卷 666-668页

作者：刘晓霞陈林胡慧玲孙莉吉林大学白求恩第一医院神经内科吉林长春130021

随着人口老龄化问题越来越明显,老年人认知功能障碍问题也越来越突出,其给家庭和社会造成极大的负担。阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease,AD）及血管性认知功能障碍（vascular cognitive impairment,VCI）是造成老年人认知功能障碍的... 详细信息

随着人口老龄化问题越来越明显,老年人认知功能障碍问题也越来越突出,其给家庭和社会造成极大的负担。阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease,AD）及血管性认知功能障碍（vascular cognitive impairment,VCI）是造成老年人认知功能障碍的两大主要原因,帕金森病（Parkinson’s disease,PD）早期亦可出现认知功能障碍。

关键词：阿尔茨海默病帕金森病 impairment 氧化应激血尿酸水平认知障碍氧自由基黑质纹状体系统横断性运动症状

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多巴胺的生理、药理和临床

新医实践 1976年第Z2期 83-91页

作者：李子瑜卢琦华江西医学院

多巴胺在交感神经及肾上腺髓质中作为去甲肾上腺素(NE)及肾上腺素(E)的前身物,这是很早就已知道的事实。以后发现有些合成儿茶酚胺(CA)的神经原,其中 CA 的生成过程仅停止于多巴胺(DA)的阶段。在中枢神经系统和身体其他一些器官中 DA 占... 详细信息

多巴胺在交感神经及肾上腺髓质中作为去甲肾上腺素(NE)及肾上腺素(E)的前身物,这是很早就已知道的事实。以后发现有些合成儿茶酚胺(CA)的神经原,其中 CA 的生成过程仅停止于多巴胺(DA)的阶段。在中枢神经系统和身体其他一些器官中 DA 占 CA 的一半或更多。已积累的资料表明,DA 本身可能就是机体内的一个生理活性物质,具有专门

关键词：神经原肾血管大剂量中枢神经系统黑质纹状体系统肾上腺素能受体阻断剂纹状体基底神经节 DA 左旋多巴多巴胺三羟酪胺神经递体震颤麻痹

L-脯氨酸-L-亮氨酸-甘氨酰胺的研究现状及其展望

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