检索结果-南通市图书馆

检索条件"主题词=黏附类受体"

共 1 条记录，以下是1-10 订阅

全选清除本页清除全部题录导出标记到"检索档案"

详细简洁

排序：

生长抑素受体SSTR2和黏附类受体ADGR的结构生物学研究

生长抑素受体SSTR2和黏附类受体ADGR的结构生物学研究

引用

作者：邱娜中国科学院大学(中国科学院上海药物研究所)

学位级别：硕士

G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptors,GPCRs)是人体内最大的膜蛋白家族,有800多个成员。GPCR在细胞信号转导中发挥着重要作用,其功能紊乱与精神类疾病、心血管疾病、代谢性疾病和癌症等多种疾病密切相关。目前,约34%的美国食品... 详细信息

G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptors,GPCRs)是人体内最大的膜蛋白家族,有800多个成员。GPCR在细胞信号转导中发挥着重要作用,其功能紊乱与精神类疾病、心血管疾病、代谢性疾病和癌症等多种疾病密切相关。目前,约34%的美国食品药品监督管理局(FDA)批准的药物以GPCR为作用靶点。GPCR的结构和功能研究对促进细胞信号转导机制研究和药物研发均具有重要意义。GPCR能识别细胞外多种多样的配体分子,引起受体构象变化,激活下游G蛋白信号通路。其中,以多肽为配体的GPCR在人体内分布广泛,参与调控多种生理功能,在临床上具有重要的应用价值。然而,GPCR受体构象灵活性大,识别多肽配体机制复杂,阻碍了靶向多肽受体的药物研发。因此,通过解析多肽类GPCR的三维结构,揭示多肽与受体结合的分子模式,可促进基于结构的药物设计和研发。本文针对以14肽的生长抑素(Somatostatin-14,SST14)为内源性配体的生长抑素Ⅱ型受体(Somatostatin receptor 2,SSTR2)和以自身短肽为内源性配体自发激活的黏附类受体(Adhesion GPCR,a GPCR/ADGR)开展结构生物学研究,研究结果有助于加深对GPCR超家族的多肽类配体结合及信号转导机制的理解。SSTR2是GPCR超家族中class A受体家族中的一员,与内源性多肽配体SST14结合后,参与调控激素分泌、细胞周期、细胞凋亡和血管生成。同时,SSTR2也是人类神经内分泌肿瘤(Neuroendocrine tumors,NETs)和相关激素疾病中最常见的亚型,目前已经成为肿瘤和肢端肥大症诊断和治疗的重要靶点。现阶段靶向该受体的上市药物多数为内源性配体SST14的类似物,虽然有效延长了SST14的半衰期,但其特异性和安全性有待提高。为了阐明SSTR2与SST14的结合模式及其信号转导机制并辅助药物研发,我们针对SST14-SSTR2-G复合物开展结构生物学研究。通过优化SSTR2基因表达载体、筛选复合物蛋白的表达和制备条件,最终获得产量高、均一性好且稳定性高的复合物蛋白样品。随后利用单颗粒冷冻电镜技术,解析了分辨率为3.1(?)的SST14-SSTR2-G复合物蛋白结构,并利用细胞信号转导等研究手段开展功能研究,阐明了SSTR2对多肽配体的精细识别模式以及该受体对细胞信号转导和调控的分子机制,这些发现为设计更好的靶向SSTR2药物提供了精准的分子结构模型。ADGR是GPCR超家族中class B2家族的成员,与脑部发育、细胞极性、癌细胞发生发展等过程密切相关,是潜在的药物靶点。该类受体的N端具有独特的胞外结构域,包含不同的黏附因子结构域和自剪切结构域(GPCR-autoproteolysis inducing domain,GAIN domain)。研究表明,位于ADGR自剪切结构域C末端的β链可作为栓系激动剂(Tethered agonist),与受体的七次跨膜螺旋结合以激活受体,但其分子机制一直不清楚。为阐明受体对栓系激动剂的识别模式以及受体的激活机制,我们针对ADGRD1和ADGRF1开展结构生物学研究。对两个受体蛋白的基因表达载体进行了细致优化,并筛选蛋白表达系统,优化复合物蛋白纯化条件,获得了稳定的ADGRD1/F1-G蛋白复合物样品。负染电镜实验结果显示,复合物蛋白颗粒聚合度均一,且分散度良好。随后,利用Talos200 k V冷冻电子显微镜(Cryo-electron microscopy,cryo-EM)筛选冷冻样品的制备条件,并对其中ADGRF1的复合物进行200 k V冷冻电镜数据收集,二维分类结果显示目的复合物分组的,部分分组可见较为清晰的蛋白二级结构。综上所述,本文以多肽类GPCR的配体结合模式和信号转导机制为研究目标,运用冷冻电镜技术和功能实验阐明了class A GPCR中的SSTR2对天然多肽配体的精细识别模式和信号调控机制,同时,针对class B2的黏附类受体的结构生物学研究为后续的结构解析工作奠定了良好的基础。这些研究有助于推动肽类GPCR的药物研发进程。

关键词： G蛋白偶联受体生长抑素Ⅱ型受体黏附类受体配体识别信号转导

来源：

同方学位论文库评论

在线全文

同方学位论文库

学校读者我要写书评

暂无评论

全选清除本页清除全部题录导出标记到“检索档案”

共1页 << < 1 > >>

回到顶部

执行限定条件

欢迎您,

建议与咨询留下您的常用邮箱和电话号码，以便我们向您反馈解决方案和替代方法

时间限定

文献类型

馆藏选择

核心期刊

语言

文献类型

帮助

文字说明：

检索规则说明：

检索范例：

分类表

所选分类

限定检索结果

文献类型

馆藏范围

日期分布

学科分类号

主题

机构

作者

语言

在线全文

请选择保存的检索档案：

请选择收藏分类：

通借通还

欢迎您,

建议与咨询 留下您的常用邮箱和电话号码，以便我们向您反馈解决方案和替代方法

时间限定

文献类型

馆藏选择

核心期刊

语言

文献类型

帮助

文字说明：

检索规则说明：

检索范例：

分类表

所选分类

限定检索结果

文献类型

馆藏范围

日期分布

学科分类号

主题

机构

作者

语言

在线全文

请选择保存的检索档案： 新增检索档案 确定 取消

请选择收藏分类： 新增自定义分类 确定 取消

通借通还

建议与咨询留下您的常用邮箱和电话号码，以便我们向您反馈解决方案和替代方法

请选择保存的检索档案：

请选择收藏分类：