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黄连碱上调miR-146a-5p后通过PI3K/AKT通路减轻由MPP+诱导的帕金森病细胞模型损伤

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中华神经医学杂志 2020年第1期19卷 2-8页

作者：陈红利梁会娟李燕新乡市中心医院药学部新乡453000 新乡医学院第三附属医院临床药学室新乡453000

目的探讨黄连碱对1-甲基-4-苯基吡啶离子(MPP+)诱导的帕金森病(PD)细胞损伤的影响及其机制。方法用0.3 mmol/L的MPP+处理SK-N-SH细胞作为PD细胞模型,记为MPP+组,以正常培养的细胞作为空白对照组。用浓度分别为10μmol/L、20μmol/L、40... 详细信息

目的探讨黄连碱对1-甲基-4-苯基吡啶离子(MPP+)诱导的帕金森病(PD)细胞损伤的影响及其机制。方法用0.3 mmol/L的MPP+处理SK-N-SH细胞作为PD细胞模型,记为MPP+组,以正常培养的细胞作为空白对照组。用浓度分别为10μmol/L、20μmol/L、40μmol/L的黄连碱预处理4h后再用0.3 mmol/L的MPP+处理作为不同浓度黄连碱处理组。将miR-con、miR-146a-5p转染至SK-N-SH细胞后再用0.3 mmol/L的MPP+处理记为MPP++miR-con组、MPP++miR-146a-5p组;将anti-miR-con、anti-miR-146a-5p转染至SK-N-SH细胞后用20μmol/L的黄连碱预处理4h及0.3 mmol/L的MPP+处理记为MPP++Cop+anti-miR-con组、MPP++Cop+anti-miR-146a-5p组。四甲基偶氮唑盐比色法(MTT)检测细胞存活率;Western blotting实验检测活化的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3(caspase-3)、细胞周期蛋白D1(Cyclin D1)、磷酸化蛋白激酶B(p-AKT)、磷酸化磷脂酰肌醇3激酶(p-PI3K)蛋白表达水平;流式细胞术检测细胞凋亡;实时荧光定量PCR(RT-qPCR)检测miR-146a-5p表达水平。结果与空白对照组比较,MPP+处理后SK-N-SH细胞存活率显著降低,活化caspase-3表达水平显著升高,细胞凋亡率显著升高,CyclinD1、miR-146a-5p表达水平显著降低,差异均有统计学意义(P黄连碱处理及miR-146a-5p过表达后MPP+诱导的SK-N-SH细胞中细胞存活率显著升高,活化caspase-3表达水平显著降低,细胞凋亡率显著降低,CyclinD1、miR-146a-5p表达水平显著升高,差异均有统计学意义(P黄连碱对SK-N-SH细胞增殖促进和凋亡抑制的作用。黄连碱处理后MPP+诱导的SK-N-SH细胞中p-AKT、p-PI3K表达水平显著升高,低表达miR-146a-5p逆转了黄连碱对p-AKT、p-PI3K表达水平的促进作用。结论黄连碱可促进细胞存活,抑制MPP+诱导的细胞凋亡,其机制可能与miR-146a-5p及PI3K/AKT信号通路有关。

关键词：黄连碱 miR-146a-5p PI3K/AKT信号通路帕金森病细胞损伤

黄连碱对慢性萎缩性胃炎大鼠PI3K/Akt/mTOR信号通路的影响

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中国实验方剂学杂志 2024年第18期30卷 117-124页

作者：王杰杜朋丽董佳琪杨玥玮高云霄马虹宇贾雪梅郭榆西李博林杨倩河北省中医院河北省浊毒证重点实验室河北省中西医结合胃肠病研究重点实验室石家庄050011 河北中医药大学石家庄050091 河北省人民医院石家庄050051

目的:基于磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路探讨黄连碱对慢性萎缩性胃炎(CAG)大鼠的治疗作用及其作用机制。方法:采用水杨酸钠、N-甲基-N′-硝基-N-亚硝基胍(MNNG)及饥饱失常多因素诱导CAG... 详细信息

目的:基于磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路探讨黄连碱对慢性萎缩性胃炎(CAG)大鼠的治疗作用及其作用机制。方法:采用水杨酸钠、N-甲基-N′-硝基-N-亚硝基胍(MNNG)及饥饱失常多因素诱导CAG大鼠模型,将造模成功的大鼠随机分为模型组,叶酸组,黄连碱高、低剂量组,黄连碱高、低剂量组分别灌以黄连碱(50、10 mg·kg^(-1)),叶酸组灌以叶酸2 mg·kg^(-1),干预60 d。苏木素-伊红(HE)染色法检测病理学变化;电镜观察胃黏膜细胞超微结构;免疫比浊法检测大鼠血清胃蛋白酶原Ⅰ(PGⅠ)、胃蛋白酶原Ⅱ(PGⅡ)及计算PGⅠ/PGⅡ(PGR);放射免疫法检测大鼠血清胃泌素-17(G-17)水平;酶联免疫吸附测定法(ELSIA)检测大鼠血清中白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)的含量;蛋白免疫印迹法(Western blot)检测胃黏膜转化生长因子-β_(1)(TGF-β_(1))、PI3K、p-Akt、mTOR和人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源基因(PTEN)蛋白表达含量;实时荧光定量聚合酶链式反应(Realtime PCR)检测TGF-β_(1)、PI3K、Akt、mTOR、PTEN、微管相关蛋白轻链3Ⅱ(LC3Ⅱ)和酵母Atg6同源物-1(Beclin-1)mRNA水平。结果:与正常组比较,模型组胃黏膜组织固有腺体萎缩,数量减少,炎性细胞浸润;模型组胃黏膜细胞超微结构细胞核固缩,线粒体数量少,肿胀,结构异常;模型组血清G-17、PGⅠ、PGR及胃组织PTEN蛋白及mRNA显著降低(P黄连碱高剂量组可以明显下调TGF-β_(1)、PI3K、Akt和mTOR蛋白及mRNA(P黄连碱对CAG大鼠有治疗作用,可能通过抑制炎症及阻断PI3K/Akt/mTOR信号通路来发挥保护胃黏膜的作用。

关键词：慢性萎缩性胃炎黄连碱磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR) 炎症胃蛋白酶原

黄连碱对内毒素发热大鼠解热作用的PK-PD研究

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中国药理学通报 2017年第4期33卷 552-556页

作者：王丽胡樱凡童东左芳魏志成孟宪丽王平成都中医药大学药学院四川成都611137

目的建立药动学(PK)-药效学(PD)结合模型来评价黄连碱解热作用的相关特点。方法以100μg·kg^(-1)内毒素复制大鼠炎性热症模型,给药组大鼠尾静脉注射黄连碱高剂量(3.87 mg·kg^(-1))或低剂量(1.93 mg·kg^(-1))后,于不同时间点测量大鼠... 详细信息

目的建立药动学(PK)-药效学(PD)结合模型来评价黄连碱解热作用的相关特点。方法以100μg·kg^(-1)内毒素复制大鼠炎性热症模型,给药组大鼠尾静脉注射黄连碱高剂量(3.87 mg·kg^(-1))或低剂量(1.93 mg·kg^(-1))后,于不同时间点测量大鼠肛温,并采集血浆样本后UPLC法测定血药浓度。采用Monolix软件以无协变量的群体计算法对黄连碱血药浓度与解热效应进行PK-PD模型建模、拟合与评价。结果黄连碱能够明显抑制内毒素发热大鼠的体温升高,最终PK模型采用二房室线性消除模型、PD模型采用高斯函数作为体温改变的输入函数,选择E_(max)模型联结PK与PD部分。最终模型拟合较优,模型拟合所得黄连碱解热作用EC50为89.7μg·L^(-1)、E_(max)为1.88℃。结论黄连碱对内毒素发热大鼠解热作用强,效价高,体内分布小,消除快。

关键词：黄连碱内毒素解热药动学-药效学静脉注射体温

黄连碱调节UCP1基因表达改善肥胖的分子机制研究

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中国药学杂志 2021年第21期56卷 1712-1721页

作者：王秋惠徐星科汪夏殷菲王远强刘建辉重庆理工大学药物化学与分子药理学重庆市重点实验室重庆400054 重庆理工大学药学与生物工程学院重庆400054

目的考察黄连碱对解偶联蛋白1(UCP1)基因启动子核苷酸片段形成的G-四链体(G-quadruplex)及其表达的影响。方法通过紫外扫描、荧光光谱、圆二色谱、非变性凝胶电泳和分子对接等方法考察黄连碱与UCP1基因启动子核苷酸片段形成的G-四链体... 详细信息

目的考察黄连碱对解偶联蛋白1(UCP1)基因启动子核苷酸片段形成的G-四链体(G-quadruplex)及其表达的影响。方法通过紫外扫描、荧光光谱、圆二色谱、非变性凝胶电泳和分子对接等方法考察黄连碱与UCP1基因启动子核苷酸片段形成的G-四链体的相互作用。双荧光素酶报告基因实验考察黄连碱对UCP1启动子活性的影响。qRT-PCR和免疫印迹实验考察黄连碱对分化成熟的3T3-L1脂肪细胞中UCP1 mRNA和蛋白表达的影响。油红染色观察黄连碱对分化成熟的3T3-L1脂肪细胞中脂滴积累的影响。结果紫外扫描、荧光光谱、圆二色谱、非变性凝胶电泳和分子对接等方法证实,黄连碱与UCP1基因启动子核苷酸片段形成的G-四链体存在相互作用,可促进其构型改变。双荧光素酶报告基因分析结果显示,黄连碱可直接影响UCP1启动子活性。qRT-PCR和免疫印迹实验证实,黄连碱可时间和剂量依赖地上调分化成熟的3T3-L1脂肪细胞中UCP1表达,抑制脂滴的形成。结论黄连碱可能通过影响UCP1基因启动子核苷酸片段形成的G-四链体构型调节其表达,具有诱导白色脂肪棕色化的潜力,在肥胖的防治中有一定的应用开发价值。

关键词：黄连碱解偶联蛋白1 肥胖 G-四链体

黄连碱对L-NAME诱导高血压大鼠胸主动脉功能的影响

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中国药理学通报 2011年第5期27卷 610-613页

作者：陈柏年于晓彦孙加琳时丽丽张恒艾郭晶方莲花秦海林杜冠华中国医学科学院.北京协和医学院药物研究所北京100050

目的探讨黄连碱对L-NAME致高血压大鼠胸主动脉舒缩功能的影响。方法采用NO合酶抑制剂L-NAME制备大鼠高血压模型,然后每天灌胃给予黄连碱低(10 ***-1)、中(30 ***-1)、高(100 ***-1)3个剂量;给药干预6周后采用体外血管环活性评价方法,评... 详细信息

目的探讨黄连碱对L-NAME致高血压大鼠胸主动脉舒缩功能的影响。方法采用NO合酶抑制剂L-NAME制备大鼠高血压模型,然后每天灌胃给予黄连碱低(10 ***-1)、中(30 ***-1)、高(100 ***-1)3个剂量;给药干预6周后采用体外血管环活性评价方法,评价各组大鼠胸主动脉的收缩和舒张功能。结果 L-NAME诱导大鼠高血压模型,其胸主动脉的收缩和舒张功能均受到影响。给予黄连碱6周,黄连碱可明显增强L-NAME诱导高血压大鼠血管平滑肌对细胞内钙释放引起的收缩反应,并降低外钙内流引起的血管收缩能力,但对大鼠血压无影响,对血管的收缩功能和内皮依赖的舒张功能影响不大。结论 L-NAME制备大鼠高血压模型主要与NO的减少有关,而黄连碱可能影响IP3-Ca2+通路,对L-NAME诱导大鼠高血压没有降压作用。

关键词：黄连碱高血压胸主动脉血管功能 L-NAME 一氧化氮

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黄连碱药理活性研究进展

中国中药杂志 2013年第17期38卷 2750-2754页

作者：张志辉邓安珺于金倩李志宏吴练秋王文杰秦海林中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京100050

黄连碱是一种天然的原小檗碱型生物碱季铵盐,存在于毛茛科和罂粟科的多种植物中,资源丰富。尽管有关黄连碱的药理研究还不深入,但已有文献报道其有抑制A型单胺氧化酶、选择性抑制和双重抑制血管平滑肌细胞增殖、抑制破骨细胞分化和功能... 详细信息

黄连碱是一种天然的原小檗碱型生物碱季铵盐,存在于毛茛科和罂粟科的多种植物中,资源丰富。尽管有关黄连碱的药理研究还不深入,但已有文献报道其有抑制A型单胺氧化酶、选择性抑制和双重抑制血管平滑肌细胞增殖、抑制破骨细胞分化和功能、选择性调节血管平滑肌细胞中的多药耐药蛋白质、抗真菌、胃黏膜保护、细胞毒、心肌保护等一些药理活性。鉴于目前缺少对黄连碱研究的系统回顾和综述,该文对近年来发表的黄连碱药理活性研究文献进行整理和分析,为深入开展以药理活性为基础的黄连碱创新药物研究提供信息。

关键词：黄连碱药理活性研究进展

HPLC-MS/MS分析黄连碱在大鼠体内外的代谢产物

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中国实验方剂学杂志 2020年第9期26卷 113-119页

作者：陈红影黄运芳刘起华郑伟李志慧陈建华戚婧张婷魏桂杰马鹏凯张玉杰北京中医药大学中药学院北京102488 中国中医科学院广安门医院北京100053

目的:探讨黄连碱的体内外代谢产物及其代谢途径。方法:体内代谢采用单次灌胃大鼠黄连碱(剂量25 mg·kg^-1),收集给药后0~48 h的尿液和粪便,0~24 h的胆汁以及给药0.25,1,2 h后的血浆和脑组织样品;体外代谢采用大鼠肝微粒体及肠道菌群孵... 详细信息

目的:探讨黄连碱的体内外代谢产物及其代谢途径。方法:体内代谢采用单次灌胃大鼠黄连碱(剂量25 mg·kg^-1),收集给药后0~48 h的尿液和粪便,0~24 h的胆汁以及给药0.25,1,2 h后的血浆和脑组织样品;体外代谢采用大鼠肝微粒体及肠道菌群孵育的方法;运用高分辨HPLC-MS/MS技术对生物样品中的药物原型及代谢物进行鉴定。选用ZORBAX SB-C18色谱柱(4.6 mm×150 mm,5μm),以乙腈-0.1%甲酸水溶液为流动相梯度洗脱,流速1.0 mL·min^-1,柱温25℃。质谱使用电喷雾离子源(ESI),正、负离子检测模式,扫描范围m/z 50~1200。对各色谱峰质谱图进行分析,根据准分子离子峰判断相对分子质量,进一步根据各色谱峰的主要碎片离子、保留时间等信息,与文献数据进行比较,推测化合物的结构。结果:在大鼠尿液、粪便、胆汁、血浆、脑组织、肝微粒体温孵和肠道菌群温孵样品中发现了黄连碱的17个代谢产物,Ⅰ相代谢产物11个,Ⅱ相代谢产物6个。这17个代谢产物是黄连碱在大鼠体内羟基化、去甲基化和脱氢作用、硫酸酯化、葡糖糖醛酸化后产生的。结论:黄连碱可在大鼠体内发生Ⅰ相和Ⅱ相代谢反应,代谢物主要存在于尿液中,主要代谢部位为肝脏;黄连碱胃肠道吸收较差,代谢少,大部分经粪便以原型排泄,为黄连碱的药效学和药理学研究提供了一定的物质基础。

关键词：黄连碱代谢物体内外代谢葡糖糖醛酸化肝微粒体肠道菌群代谢途径

黄连碱通过调控IκBα/NF-κB通路防治化疗相关性腹泻的实验研究

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中国中西医结合杂志 2018年第7期38卷 820-824页

作者：张新峰乔翠霞程旭锋刘琦王怀璋刘怀民高启龙杨峰郑州大学附属肿瘤医院中西医科郑州450008 河南省中医药研究院肿瘤科郑州450008 河南中医药大学科研处郑州450008

目的观察黄连碱对化疗相关性腹泻(CID)裸鼠的保护作用,并探讨其作用机制。方法 32只裸鼠随机分为正常组、模型组、洛哌丁胺组、黄连碱组,每组8只;正常组腹腔注射1 m L生理盐水,模型组、洛哌丁胺组、黄连碱组均腹腔注射伊立替康溶液(剂量... 详细信息

目的观察黄连碱对化疗相关性腹泻(CID)裸鼠的保护作用,并探讨其作用机制。方法 32只裸鼠随机分为正常组、模型组、洛哌丁胺组、黄连碱组,每组8只;正常组腹腔注射1 m L生理盐水,模型组、洛哌丁胺组、黄连碱组均腹腔注射伊立替康溶液(剂量为350 mg/kg)进行造模。正常组、模型组均灌胃1 m L0.5%CMC-Na溶液,洛哌丁胺组灌胃洛哌丁胺混悬液(0.3 mg/kg),黄连碱组灌胃黄连碱混悬液(30 mg/kg),2次/天,共4天。观察裸鼠腹泻情况、小肠病理改变,ELISA法检测回肠组织中肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)含量,Western blot法检测核因子κB(NF-κB)抑制蛋白α(IκBα)、NF-κB p65蛋白表达。结果正常组均未发生腹泻,模型组、洛哌丁胺组及黄连碱组均出现腹泻;与模型组比较,洛哌丁胺组、黄连碱组2~3分腹泻发生率及腹泻评分均明显下降(P0.05),黄连碱组裸鼠回肠黏膜损伤程度较模型组及洛哌丁胺组均明显减轻(P黄连碱组TNF-α、IL-6及NF-κB p65表达均明显降低(P黄连碱可降低伊立替康引起的CID发生率,减轻腹泻程度及回肠黏膜损伤,其机制可能与其上调IκBα表达,抑制NF-κB通路活化,减轻肠道炎症反应有关。

关键词：黄连碱化疗相关性腹泻炎症细胞因子核因子κB抑制蛋白α 核因子κB

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黄连碱对应激所致小鼠胃黏膜损伤的保护作用

华西药学杂志 2007年第6期22卷 713-714页

作者：李峰张浩华桦樊媛乔杰奇四川大学华西药学院四川成都610041 四川省中药研究所四川成都610041 成都中医药大学药学院四川成都 610075 四川大学望江医院四川成都610041

目的研究黄连碱对应激所致小鼠胃黏膜损伤的保护作用。方法采用水浸拘束法造模,观察预先运用黄连碱对应激所致小鼠胃黏膜损伤的影响。结果黄连碱对小鼠应激性胃溃疡具有显著的胃黏膜保护作用,57 ***-1黄连碱的胃黏膜保护作用显著优于100... 详细信息

目的研究黄连碱对应激所致小鼠胃黏膜损伤的保护作用。方法采用水浸拘束法造模,观察预先运用黄连碱对应激所致小鼠胃黏膜损伤的影响。结果黄连碱对小鼠应激性胃溃疡具有显著的胃黏膜保护作用,57 ***-1黄连碱的胃黏膜保护作用显著优于100 ***-1小檗碱。结论黄连碱有明显的抗应激所致胃黏膜损伤的作用。

关键词：黄连碱应激性胃溃疡胃黏膜损伤