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黄腐酚通过Notch信号通路对甲状腺癌细胞B-CPAP增殖及凋亡的影响

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中国现代普通外科进展 2024年第4期27卷 282-285页

作者：亓军孙勇张远鹏鹿彬李涛张延涛济南人民医院甲乳外科山东济南271100

目的:探讨黄腐酚通过Notch信号通路对甲状腺癌B-CPAP细胞增殖及凋亡影响。方法:体外培养甲状腺癌B-CPAP细胞,以不同浓度黄腐酚干预培养。根据黄腐酚浓度不同分为对照组(0μmol/L)、低剂量组(10μmol/L)、中剂量组(20μmol/L)、高剂量组... 详细信息

目的:探讨黄腐酚通过Notch信号通路对甲状腺癌B-CPAP细胞增殖及凋亡影响。方法:体外培养甲状腺癌B-CPAP细胞,以不同浓度黄腐酚干预培养。根据黄腐酚浓度不同分为对照组(0μmol/L)、低剂量组(10μmol/L)、中剂量组(20μmol/L)、高剂量组(40μmol/L)。采用MTT法检测黄腐酚对B-CPAP细胞的增殖抑制率。采用Hoechst 33258染色方法,应用荧光显微镜观察不同组别B-CPAP细胞形态的变化。采用Annexin V-FITC/PI双染法流式细胞术检测B-CPAP细胞凋亡率。采用Western-blot法测定Notch信号通路相关蛋白变化。结果:MTT检测结果表明,低剂量组、中剂量组及高剂量组分别处理24、48、72 h后,细胞增殖抑制率差异均有统计学意义(P黄腐酚处理72 h后,凋亡率比较差异有统计学意义(F=1235.54,P黄腐酚可能通过Notch信号通路抑制B-CPAP细胞增殖及诱导凋亡。

关键词：甲状腺肿瘤黄腐酚 Notch信号通路

酒花干投工艺在优化酿造深色黄腐酚养生啤酒中的研究

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中外酒业 2024年第5期 36-43页

作者：蒋科陈丽路漫漫湖北轻工职业技术学院

本研究旨在考虑食品安全的基础上提高啤酒中黄腐酚的含量,使其在啤酒中的含量达到0.35-3.5mg/L,发挥其养生功效。本研究自制深色啤酒、使用高黄腐酚酒花干投工艺、成品啤酒感官品评。最终在成品啤酒中的含量达到(1.51±0.0604)mg/L并能... 详细信息

本研究旨在考虑食品安全的基础上提高啤酒中黄腐酚的含量,使其在啤酒中的含量达到0.35-3.5mg/L,发挥其养生功效。本研究自制深色啤酒、使用高黄腐酚酒花干投工艺、成品啤酒感官品评。最终在成品啤酒中的含量达到(1.51±0.0604)mg/L并能有效抑制黄腐酚的异构。

关键词：黄腐酚养生啤酒酒花干投食品安全

黄腐酚抑制炎症信号缓解大鼠关节炎痛的机制研究

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中国病理生理杂志 2023年第6期39卷 1070-1076页

作者：王钦谢敏王柏军湖北科技学院药学院湖北咸宁437100

目的:研究黄腐酚(Xn)对大鼠关节炎疼痛的作用及机制。方法:将30只雄性Sprague-Dawley大鼠随机分成3组(每组10只):对照组、关节炎疼痛模型[左后膝关节内注射完全弗氏佐剂(CFA)]组(CFA组)和CFA+Xn(5 mg/kg鞘内注射)组。记录大鼠痛觉行为... 详细信息

目的:研究黄腐酚(Xn)对大鼠关节炎疼痛的作用及机制。方法:将30只雄性Sprague-Dawley大鼠随机分成3组(每组10只):对照组、关节炎疼痛模型[左后膝关节内注射完全弗氏佐剂(CFA)]组(CFA组)和CFA+Xn(5 mg/kg鞘内注射)组。记录大鼠痛觉行为及运动能力的变化;分子对接分析Xn与糖原合成酶激酶3β(GSK-3β)的作用关系;免疫荧光和Western blot法分析大鼠脊髓组织中GSK-3β的表达及活性、星形胶质细胞激活状态、核因子κB(NF-κB)信号及白细胞介素1β(IL-1β)表达水平;ELISA法检测大鼠血清IL-1β和肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平。结果:与对照组相比,CFA注射诱导大鼠自发缩足次数增加,机械痛阈值下降,运动能力受损(P<0.05);脊髓组织中磷酸化GSK-3β、星形胶质细胞标志物胶质细胞原纤维酸性蛋白(GFAP)、NF-κB和IL-1β表达水平均显著升高(P<0.05);血清中IL-1β和TNF-α水平上调。与CFA组相比,Xn鞘内给药减少大鼠自发缩足次数,上调机械痛阈值,增加转棒停留时间和运动距离(P<0.05);分子对接分析显示Xn可抑制GSK-3β活性;Xn给药显著降低脊髓组织磷酸化GSK-3β、GFAP、NF-κB和IL-1β蛋白水平(P<0.05),以及血清中IL-1β和TNF-α水平(P<0.05)。结论:Xn可能通过降低GSK-3β活性抑制炎症信号,从而缓解大鼠关节炎疼痛。

关键词：关节炎痛黄腐酚炎症糖原合成酶激酶3β 大鼠

载黄腐酚抗炎支架对羊体内软骨再生的影响研究

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中国修复重建外科杂志 2022年第10期36卷 1296-1304页

作者：徐松山赵少华菅炎鹏徐勇刘伟杰邵欣慰樊俊王一公河南科技大学附属许昌市中心医院脊柱脊髓外科河南许昌461000 河南科技大学附属许昌市中心医院整形美容科河南许昌461000 上海市肺科医院胸外科上海200433

目的通过负载黄腐酚研发一种具有抗炎功能的聚乳酸-羟基乙酸[poly(lactic-co-glycolic acid),PLGA]支架,探讨其在羊体内抗炎及促进软骨再生的效果。方法取PLGA采用致孔剂浸出法制备多孔支架后,将其置于黄腐酚溶液24 h,制备黄腐酚-PLGA支... 详细信息

目的通过负载黄腐酚研发一种具有抗炎功能的聚乳酸-羟基乙酸[poly(lactic-co-glycolic acid),PLGA]支架,探讨其在羊体内抗炎及促进软骨再生的效果。方法取PLGA采用致孔剂浸出法制备多孔支架后,将其置于黄腐酚溶液24 h,制备黄腐酚-PLGA支架(以下简称“载药支架”)。取PLGA支架及载药支架以扫描电镜观测支架孔径、液体置换法计算孔隙率、傅里叶变换红外(Fourier transform infrared,FTIR)光谱仪验证支架上黄腐酚负载情况;并与经脂多糖炎症诱导处理的RAW264.7巨噬细胞共培养24 h,RT-PCR和Western blot检测炎症因子(IL-1β、TNF-α)表达,评价其体外抗炎性能。取成年山羊骨髓,采用贴壁法分离培养BMSCs并传代;取第2代细胞分别接种于两种支架构建BMSCs-支架复合物,通过活/死细胞染色及细胞计数试剂盒8(cell counting kit 8,CCK-8)观察支架细胞相容性。将BMSCs-支架复合物体外培养6周后,通过大体观察、组织学染色、Ⅱ型胶原免疫组织化学染色以及生化分析验证BMSCs-载药支架体外再生软骨的可行性。最后,将体外培养6周后的两种BMSCs-支架复合物分别植入6月龄健康雌性山羊皮下,4周后行大体观察、组织学染色、Ⅱ型胶原免疫组织化学染色、生化分析以及RT-PCR检测,综合评估载药支架的体内抗炎效果以及促进软骨再生情况。结果制备的载药支架为白色多孔结构,具有丰富、连续且均匀的孔隙结构,孔径及孔隙率与PLGA支架比较差异均无统计学意义(P>0.05);FTIR光谱仪检测示黄腐酚成功负载至PLGA支架。体外观测示,载药支架炎症因子(IL-1β、TNF-α)基因及蛋白相对表达量均低于PLGA支架(P0.05)。体外软骨再生评价显示,培养6周后,两种BMSCs-支架复合物呈光滑、半透明淡黄色,并且能基本维持培养前形状;组织学及免疫组织化学染色示支架中均出现典型的软骨陷窝结构和软骨特异性细胞外基质表达;软骨特异性糖胺聚糖(glycosaminoglycan,GAG)和Ⅱ型胶原含量与BMSCs-PLGA支架复合物差异均无统计学意义(P>0.05)。体内软骨再生评价显示,植入羊体内4周后BMSCs-载药支架复合物基本维持植入前形状和大小,而BMSCs-PLGA支架复合物严重变形;BMSCs-载药支架复合物具有典型的软骨陷窝结构和软骨特异性细胞外基质,且未出现明显炎症细胞浸润;而BMSCs-PLGA支架复合物为杂乱的纤维状结构,可见明显炎症反应。BMSCs-载药支架复合物软骨特异性GAG和Ⅱ型胶原含量均明显高于BMSCs-PLGA支架复合物(P<0.05);IL-1β、TNF-α基因相对表达量均低于BMSCs-PLGA支架复合物(P<0.05)。结论载药支架具有合适孔径、孔隙率、细胞相容性和良好抗炎性能,联合BMSCs植入羊体内后能促进软骨再生。

关键词：软骨组织工程黄腐酚支架抗炎 BMSCs 羊

黄腐酚对骨关节炎模型小鼠炎性因子及关节软骨的作用

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中国组织工程研究 2022年第5期26卷 676-681页

作者：林旭晨祝海年王增顺祁腾民刘立民索南昂秀青海省人民医院骨科四病区青海省西宁市810007

背景:研究表明黄腐酚具有抗氧化和抗炎作用,但目前尚无关于黄腐酚对骨关节炎具体作用的研究。目的:从体外和体内两方面探讨黄腐酚对骨关节炎的作用及其潜在机制。方法:(1)通过白细胞介素1β处理构建小鼠软骨细胞关节炎模型,然后用0-40μ... 详细信息

背景:研究表明黄腐酚具有抗氧化和抗炎作用,但目前尚无关于黄腐酚对骨关节炎具体作用的研究。目的:从体外和体内两方面探讨黄腐酚对骨关节炎的作用及其潜在机制。方法:(1)通过白细胞介素1β处理构建小鼠软骨细胞关节炎模型,然后用0-40μmol/L黄腐酚干预,利用Elisa法检测软骨细胞炎性因子水平,RT-PCR检测软骨细胞合成及代谢指标;(2)通过小鼠内侧半月板失稳术构建小鼠关节炎模型,给予50 mg/(kg·d)黄腐酚干预6周,组织学染色评估关节软骨受损程度,μCT扫描分析膝关节软骨下骨的骨量变化。结果与结论:(1)黄腐酚处理抑制了白细胞介素1β诱导的软骨细胞炎症相关细胞因子如一氧化氮、前列腺素E2、肿瘤坏死因子α和白细胞介素6的生成;(2)黄腐酚通过下调基质金属蛋白酶13的mRNA表达量并增加Ⅱ型胶原mRNA合成来抑制白细胞介素1β诱导的软骨细胞外基质降解;(3)接受黄腐酚处理的小鼠能明显延缓手术诱导的骨关节炎进展,拥有更加良好的关节软骨形态和更理想的骨关节炎病理评分,同时也能更好地维持软骨下骨的骨量。结果表明:黄腐酚能抑制软骨细胞的炎性递质生成,抑制软骨细胞外基质降解从而维持关节软骨的代谢平衡。

关键词：膝骨关节炎关节软骨软骨细胞炎性反应黄腐酚小鼠

黄腐酚新衍生物的合成及其对成骨细胞MC3T3-E1增殖与分化作用的研究

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黄腐酚新衍生物的合成及其对成骨细胞MC3T3-E1增殖与分化作用的研...

作者：马光群烟台大学

学位级别：硕士

破骨细胞主导的骨吸收大于成骨细胞主导的骨形成时,骨平衡状态被打破就会引发骨质疏松症。该疾病已成为中老年人群继糖尿病、高血压和高脂血症后需要面临又一重要健康问题。长期服用抗骨质疏松药物会产生多种副作用,轻则头晕恶心,重则... 详细信息

破骨细胞主导的骨吸收大于成骨细胞主导的骨形成时,骨平衡状态被打破就会引发骨质疏松症。该疾病已成为中老年人群继糖尿病、高血压和高脂血症后需要面临又一重要健康问题。长期服用抗骨质疏松药物会产生多种副作用,轻则头晕恶心,重则心肌梗死、患癌等。因此,近年来许多国内外专家学者致力于探索安全、有效、可长期服用的新型抗骨质疏松药物。黄腐酚是中药啤酒花中主要的黄酮类化合物,大量研究表明,黄腐酚具有抗癌、抗炎、抑菌和抗骨质疏松等作用。黄腐酚可显著促进成骨细胞的增殖,提高成骨细胞碱性磷酸酶的活性,在成骨细胞的早期增殖、分化到末期骨基质矿化整个骨形成过程中都发挥了重要作用。因此,以黄腐酚为先导化合物,对其进行结构修饰并开展新衍生物对成骨细胞增殖与分化的初步研究具有重要理论意义。基于文献调研及课题组前期工作基础,本论文设计合成了三类黄腐酚新衍生物:(1)将B环3’位异戊烯基替换为氢原子,5’位氢原子替换为异戊烯基,同时将A环修饰为不同取代基的苯或其他芳香环,得到新衍生物A1～A19;(2)将B环6’位甲氧基替换为羟基,同时将A环修饰为不同取代基的苯或其他芳香环,得到新衍生物B1～B21;(3)将B环3’位异戊烯基修饰为氢原子,同时将A环修饰为不同取代基的苯或其他芳香环,得到新衍生物C1～C14。共合成出54个新化合物,均采用H NMR、C NMR和HR-MS确证结构。采用CCK-8法评价了新衍生物对成骨细胞MC3T3-E1 Subclone 14增殖的作用,结果显示,0.2μM浓度下,A9、A16、C3、C8、C9、C11、C12和C14对成骨细胞的增殖作用都强于黄腐酚。采用碱性磷酸酶试剂盒检测了新衍生物对成骨细胞MC3T3-E1 Subclone 14分化的作用,结果表明,0.2μM浓度下,A2、A10、B10、B12、B14、B15、B17、B18、B21、C1、C2、C3、C11和C12促进成骨细胞分化的能力均高于黄腐酚。0.2μM浓度下,C11和C12整体表现最好,对成骨细胞增殖率分别为109.7±0.9%和111.3±1.3%,对碱性磷酸酶的活力分别为105.2±1.0%和115.2±0.6%。本论文的初步研究结果为黄腐酚新衍生物的设计合成与抗骨质疏松活性的深入研究奠定了基础。

关键词：黄腐酚衍生物合成 MC3T3-E1细胞增殖分化

黄腐酚清除肿瘤细胞中突变型p53蛋白及其机制的初步研究

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黄腐酚清除肿瘤细胞中突变型p53蛋白及其机制的初步研究

作者：覃小华华南理工大学

学位级别：硕士

TP53(Tumor Protein 53)是一种重要的抑癌基因,然而被发现在超过50%的人类肿瘤中发生了突变,所产生的突变型p53蛋白在肿瘤细胞中异常积聚,难以降解。更重要的是,突变后的p53蛋白不仅丧失了抑癌功能,还产生许多促癌新功能(Gain-of-functi... 详细信息

TP53(Tumor Protein 53)是一种重要的抑癌基因,然而被发现在超过50%的人类肿瘤中发生了突变,所产生的突变型p53蛋白在肿瘤细胞中异常积聚,难以降解。更重要的是,突变后的p53蛋白不仅丧失了抑癌功能,还产生许多促癌新功能(Gain-of-function,GOF)。临床研究表明,突变型p53癌症患者的生存率显著低于野生型p53癌症患者。因此针对突变型p53蛋白的药物研发有望为肿瘤精准治疗带来新的前景。目前多数研究聚焦于消除突变p53对肿瘤的影响,其中促进突变型p53蛋白的降解是目前对突变p53肿瘤进行精准治疗最直接和有效的策略。在本研究中,我们通过高通量筛选发现了一种天然活性产物—黄腐酚,它能够有效清除多种肿瘤细胞系中的突变型p53蛋白,且不受其突变类型和突变位点的影响,展现出优越且广谱的清除突变型p53蛋白的性能。随后,我们进一步探究了黄腐酚降解突变型p53蛋白的具体分子机制。通过分子生物学和基因编辑技术等方法,我们找到了影响黄腐酚降解突变型p53蛋白的关键蛋白—波形蛋白,并证明了波形蛋白与突变型p53蛋白存在相互作用。通过进一步的研究我们发现黄腐酚可以显著减弱二者之间的相互作用,影响突变型p53蛋白的稳定性,并使突变型p53蛋白通过泛素-蛋白酶体系统降解。这一重要发现提示我们波形蛋白可能作为肿瘤细胞中稳定突变型p53蛋白的潜在分子伴侣。最后,我们评估了黄腐酚降解突变型p53蛋白后对肿瘤细胞命运的影响。结果表明,相对于野生型p53肿瘤细胞和正常细胞,黄腐酚对突变p53肿瘤细胞具有更明显的杀伤效果。同时我们发现黄腐酚能够促进突变p53肿瘤细胞凋亡,并有效抑制其增殖、侵袭和迁移,显著逆转了突变型p53蛋白的获得性促癌功能,发挥良好的抗肿瘤效果。本研究首次发现天然产物黄腐酚能够通过广谱性地降解突变型p53蛋白来特异性杀伤突变p53肿瘤细胞。通过对其机制进行探讨,我们发现了调控突变型p53蛋白稳定性的新靶点—波形蛋白,并提示波形蛋白可能作为肿瘤细胞中稳定突变型p53蛋白的潜在分子伴侣,为突变型p53蛋白和波形蛋白之间的联系提供了新证据。总而言之,本研究为突变p53肿瘤的治疗提供了全新的策略和靶点,拓展了黄腐酚在肿瘤治疗领域的应用范围,对于突变p53肿瘤治疗药物的研发和临床转化,具有十分重要的意义。

关键词：突变型p53蛋白黄腐酚降解波形蛋白抗肿瘤

黄腐酚诱导SK-N-SH人神经母细胞瘤铁死亡及机制研究

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黄腐酚诱导SK-N-SH人神经母细胞瘤铁死亡及机制研究

作者：王凡烟台大学

学位级别：硕士

背景与意义:啤酒花(Humulus lupulus L.)为桑科葎草属的多年生草本植物,其雌株花序赋予啤酒独特的风味和香气,近年也作为药食两用植物备受关注。黄腐酚(Xanthohumol,XN)为啤酒花所含主要的异戊二烯黄酮类化合物,具有抗肿瘤、抗炎、抗菌... 详细信息

背景与意义:啤酒花(Humulus lupulus L.)为桑科葎草属的多年生草本植物,其雌株花序赋予啤酒独特的风味和香气,近年也作为药食两用植物备受关注。黄腐酚(Xanthohumol,XN)为啤酒花所含主要的异戊二烯黄酮类化合物,具有抗肿瘤、抗炎、抗菌等多种生理活性。神经母细胞瘤(Neuroblastoma,NB)是儿童常见高发肿瘤,异质性强,高危恶性神经母细胞瘤易转移,尚未有理想干预策略。本研究采用体外培养的人神经母细胞瘤SK-N-SH细胞,考察了XN的体外抗肿瘤活性,并从氧化还原稳态和铁死亡角度探究了XN杀伤SK-N-SH细胞的分子机制,以期为XN的抗肿瘤应用提供科学依据。方法:(1)应用荧光显微镜观察XN对SK-N-SH细胞形态的影响。(2)采用SRB方法和台盼蓝拒染法检测XN对细胞活力的影响。(3)比色法检测细胞释放乳酸脱氢酶(LDH)水平表征细胞膜受损程度。(4)采用荧光探针DCFH-DA、BODIPY581/591 C11、Ferro Orange染色,荧光显微镜观察或流式细胞术检测细胞总活性氧和脂质过氧化水平,采用荧光显微镜结合荧光酶标仪检测细胞内游离Fe水平。(5)比色法检测脂质过氧化产物(MDA)、葡萄糖六磷酸脱氢酶(G6PDH)、还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)和还原性谷胱甘肽(GSH)水平。(6)应用Western blot技术检测铁死亡相关蛋白(GPX4、FTH1)表达。结果:(1)XN呈时间(24、48、96 h)和浓度(0～80μmol/L)依赖性抑制SK-N-SH细胞增殖并诱导细胞死亡;(2)10、20μmol/L XN处理24 h后,细胞膜损伤,细胞活性氧及脂质过氧化应激水平显著升高;(3)20μmol/L XN处理24 h后G6PDH活力显著降低,NADPH及GSH水平也降低,GPX4蛋白表达显著下降,表明细胞抗氧化防御能力减弱,细胞内氧化还原稳态失调;(4)10、20μmol/L XN处理24 h后细胞内Fe超载,FTH1蛋白表达降低,提示有铁死亡的发生;(5)铁死亡特异性抑制剂(Fer-1)对XN导致的细胞增殖抑制及损伤具有保护作用,且显著减弱XN所致的氧化应激水平及Fe超载。结论:XN可通过触发氧化还原稳态失调和Fe超载来诱导人神经母细胞瘤(SK-N-SH)发生铁死亡。

关键词：黄腐酚神经母细胞瘤氧化还原稳态铁死亡

黄腐酚通过调控C/EBPβ信号通路抑制OA软骨细胞外基质降解

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黄腐酚通过调控C/EBPβ信号通路抑制OA软骨细胞外基质降解

作者：黄继尚赣南医学院

学位级别：硕士

背景:骨关节炎(Osteoarthritis,OA)是一种严重危害中老年人健康的慢性退行性疾病。黄腐酚(Xanthohumol,XH)是一种异戊烯类黄酮化合物,具有抗肿瘤和抗炎作用。前期研究表明,体内XH可以缓解骨关节炎的病情并与抑制细胞外基质(Extracellula... 详细信息

背景:骨关节炎(Osteoarthritis,OA)是一种严重危害中老年人健康的慢性退行性疾病。黄腐酚(Xanthohumol,XH)是一种异戊烯类黄酮化合物,具有抗肿瘤和抗炎作用。前期研究表明,体内XH可以缓解骨关节炎的病情并与抑制细胞外基质(Extracellular matrix,ECM)的降解有关。然而,XH抑制OA的软骨细胞ECM降解的调控机制尚不清楚。目的:探究XH是否通过调控C/EBPβ信号通路抑制OA软骨细胞ECM降解。方法:1.构建大鼠膝OA模型。选取6周龄的SD大鼠,随机分组为正常组(NC组)、模型组(OA组)、黄腐酚低剂量组(OA+50mg/kg XH)、黄腐酚高剂量组(OA+100mg/kg XH)。按照2mg/只的剂量对模型组和给药组大鼠膝关节腔内注射碘乙酸钠进行OA造模,同时给药组大鼠自造模当日起每天采用灌胃方式给予XH,剂量分别为50mg/kg和100mg/kg。饲养1个月后,牺牲所有大鼠,取大鼠膝关节组织进行HE染色和免疫组织化学染色(Immunohistochemistry,IHC)。2.体外培养C28/I2细胞,根据XH的药物代谢动力学研究结果,采取0μM、2.5μM、5μM、10μM、20μM、40μM、80μM、160μM等不同梯度浓度的XH处理细胞,最后使用CCK-8法检测C28/I2细胞的增殖活性。3.体外培养C28/I2软骨细胞,Western-blot法检测软骨细胞的MMP-13、CollagenⅡ的蛋白表达情况。4.体外培养C28/I2软骨细胞,Western-blot法检测软骨细胞的PERK、P-PERK、ATF4、C/EBPβ、P-C/EBPβ的蛋白表达情况。5.体外培养C28/I2细胞,对ATF4进行基因敲减并检测软骨细胞中MMP-13、CollagenⅡ、ATF4、C/EBPβ、P-C/EBPβ蛋白的表达。6.体外培养C28/I2细胞,对C/EBPβ进行基因敲减并检测软骨细胞中MMP-13、CollagenⅡ、C/EBPβ、P-C/EBPβ蛋白的表达。结果:1.XH缓解了碘乙酸钠注射诱导的大鼠OA进展膝关节图片表明:与NC组相比,OA组的大鼠膝关节软骨表面粗糙,有炎性表现,可见明显的的软骨缺损。两组XH灌胃组的大鼠膝关节表面也有轻微的软骨缺损,但关节病变程度均降低。HE染色结果表明,相比于NC组,OA组大鼠膝关节的软骨层变薄,软骨细胞排列紊乱,软骨表面破坏严重,同时可见炎性细胞和结缔组织浸润。但是,XH给药明显缓解了膝关节软骨的组织结构损伤。2.在C28/I2细胞中XH的有效药物最佳浓度的测定结果表明在0-20μM的浓度范围内,XH对C28/I2细胞没有明显的药物毒性,超过20μM,XH则表现出对C28/I2细胞增殖活性的抑制。所以我们选择了5μM和20μM作为XH的给药浓度。3.XH改善IL-1β诱导的C28/I2细胞ECM降解IHC实验结果表明,相较于NC组,OA组大鼠膝关节软骨的MMP-13蛋白表达增多及CollagenⅡ蛋白表达降低,而XH给药可以逆转这种情况,从而上调CollagenⅡ的蛋白表达和降低MMP-13的蛋白表达并改善软骨细胞的ECM降解。4.XH通过抑制PERK/ATF4/C/EBPβ信号轴而改善IL-1β诱导的C28/I2细胞ECM降解研究发现相较于正常的大鼠,OA大鼠软骨细胞内的PERK、ATF4和C/EBPβ等蛋白表达增加。相反的是,XH给药抑制了PERK、ATF4和C/EBPβ等蛋白的表达。与IHC实验结果一致的是,体外WB实验同样证实了XH诱导了IL-1β刺激的C28/I2细胞中PERK、ATF4和C/EBPβ等蛋白活性形式的表达抑制。5.XH通过下调ATF4蛋白水平而改善IL-1β诱导的C28/I2细胞ECM降解研究结果发现,伴随着ATF4蛋白表达的降低,C/EBPβ和MMP-13的蛋白表达也随之降低,而Collagen II的蛋白表达升高。XH则进一步降低了ATF4、C/EBPβ和MMP-13的蛋白表达,并进一步提高了Collagen II的蛋白表达。这表明ATF4在C28/I2细胞ECM降解扮演了重要的角色,XH可以通过抑制ATF4的表达而缓解C28/I2细胞的ECM降解。6.XH通过下调C/EBPβ蛋白水平而改善IL-1β诱导的C28/I2细胞ECM降解实验结果表明伴随着C/EBPβ基因的敲减,MMP-13的蛋白表达也随之降低,而Collagen II的蛋白表达升高。XH的共处理则进一步降低了细胞C/EBPβ和MMP-13的蛋白含量,并进一步提高了Collagen II的蛋白表达。这表明XH可以抑制C/EBPβ的表达而改善C28/I2细胞的ECM降解。结论:综上所述,XH通过抑制软骨细胞中PERK/ATF4信号轴而抑制C/EBPβ的表达,进而抑制OA软骨细胞的ECM降解,改善OA的进展。

关键词：骨关节炎内质网应激黄腐酚 C/EBPβ