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黄绵马酸bb对MRSA和MSSA的体内外抗菌作用研究

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中国药房 2022年第21期33卷 2615-2621页

作者：陈聪庄素琪江涛沈志滨陈艳芬司徒莹杨超燕唐春萍广东药科大学中药学院广州510006 广东药科大学实验动物中心广州510006 广州市新药筛选模型系统建设与应用重点实验室广州510006 广东省局部精确给药系统工程中心广州510006

目的探究黄绵马酸bb对皮肤和软组织感染主要致病菌耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)的体内外抗菌作用。方法采用微量稀释法测定黄绵马酸bb对10株MRSA和13株MSSA的最小抑菌浓度(MIC)和最小杀菌浓度(MB... 详细信息

目的探究黄绵马酸bb对皮肤和软组织感染主要致病菌耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)的体内外抗菌作用。方法采用微量稀释法测定黄绵马酸bb对10株MRSA和13株MSSA的最小抑菌浓度(MIC)和最小杀菌浓度(MBC),采用平板法绘制MRSA11和MSSA23菌株的时间-杀菌曲线,采用棋盘稀释法测定黄绵马酸bb与莫匹罗星的联用抑菌效果;建立小鼠皮肤脓肿模型,评价0.5%、1%、2%黄绵马酸bb乳膏对MRSA11、MSSA23菌株的体内抗菌作用;采用扫描电镜观察黄绵马酸bb对MRSA11、MSSA23菌株形态的影响,并检测两种菌株的核酸外渗含量和胞外蛋白含量。结果黄绵马酸bb对10株MRSA的MIC为6.30~80.00μg/mL,MBC为40.00~640.00μg/mL;对13株MSSA的MIC为40.00~80.00μg/mL,MBC为63.50~126.99μg/mL。黄绵马酸bb干预MRSA11、MSSA23菌株36 h后,杀菌率可达99.9%。黄绵马酸bb与莫匹罗星联用对MRSA菌株的作用为相加,对MSSA菌株的作用为相加或协同。0.5%、1%、2%黄绵马酸bb乳膏均能在一定程度上减小皮肤脓肿模型小鼠皮肤脓肿体积和降低细菌含量(P黄绵马酸bb可使MRSA11、MSSA23菌体细胞皱缩、破裂以及核酸外渗含量和胞外蛋白含量显著升高(P黄绵马酸bb对MRSA、MSSA均具有良好的体内外抗菌作用,其机制可能与改变细胞膜通透性有关。

关键词：黄绵马酸bb 皮肤和软组织感染耐甲氧西林金黄色葡萄球菌甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌抗菌皮肤脓肿

黄绵马酸bb对革兰阳性致病菌的抗菌活性和生物被膜清除作用研究

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中草药 2021年第8期52卷 2324-2330页

作者：莫梓童吴小诗殷川平唐春萍沈志滨广东药科大学中药学院广东广州510006 广东省局部精准药物递药制剂工程技术研究中心广东广州510006 广东省化妆品工程技术研究中心广东广州510006

目的探究黄绵马酸bb对3种革兰阳性致病菌的抗菌活性及生物被膜的清除作用。方法采用微量稀释法测定黄绵马酸bb对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus,MRSA)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis,EFA)及... 详细信息

目的探究黄绵马酸bb对3种革兰阳性致病菌的抗菌活性及生物被膜的清除作用。方法采用微量稀释法测定黄绵马酸bb对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus,MRSA)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis,EFA)及屎肠球菌(Enterococcus faecium,EFM) 15株临床分离株的最小抑菌浓度(minimum inhibitory concentration,MIC)和最小杀菌浓度(minimum bactericidal concentration,MBC);考察黄绵马酸bb对MRSA2、EFA13和EFM15生长周期的影响;采用CCK-8法、扫描电子显微镜(SEM)考察黄绵马酸bb对MRSA2、EFA13和EFM15生物被膜的清除作用。结果黄绵马酸bb对MRSA的MIC为11.49~63.50μg/mL、MBC为22.98~160.00μg/mL,对EFA的MIC为7.07~160.00μg/mL、MBC为28.28~160.00μg/mL,对EFM的MIC为16.82μg/mL、MBC为56.57μg/mL,其中黄绵马酸bb对MRSA1、2和EFA14、15的MIC均小于莫匹罗星;黄绵马酸bb对MRSA2、EFA13和EFM15的生长具有抑制作用,能延迟受试菌进入对数生长期;MIC黄绵马酸bb对MRSA2、EFA13和EFM15生物被膜的清除率分别达到85.15%、76.48%、82.31%,均优于莫匹罗星、万古霉素、达托霉素;黄绵马酸bb对MRSA2生物被膜聚集及成熟阶段的清除效果优于达托霉素,对EFA13生物被膜聚集及成熟阶段的清除效果优于莫匹罗星、万古霉素、达托霉素,对EFM15生物被膜成熟阶段的清除效果优于莫匹罗星、万古霉素、达托霉素。结论黄绵马酸bb具有良好的体外抑菌活性以及对生物被膜的清除作用。

关键词：革兰阳性球菌黄绵马酸bb 抗菌药物抗菌活性生物被膜

黄绵马酸bb对皮肤软组织感染致病菌的抗菌活性及机制研究

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中草药 2021年第6期52卷 1662-1667页

作者：殷川平陈文浩莫梓童吴小诗唐春萍沈志滨广东药科大学中药学院广东广州511400 广东省局部精准药物递药制剂工程技术研究中心广东广州510006 广东省化妆品工程技术研究中心广东广州510006

目的研究黄绵马酸bb对皮肤软组织感染致病菌的抗菌活性,并探讨其对金黄色葡萄球菌的抗菌机制。方法采用微量稀释法测定黄绵马酸bb对皮肤软组织感染相关致病菌的最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration,MIC)和最低杀菌浓度(minim... 详细信息

目的研究黄绵马酸bb对皮肤软组织感染致病菌的抗菌活性,并探讨其对金黄色葡萄球菌的抗菌机制。方法采用微量稀释法测定黄绵马酸bb对皮肤软组织感染相关致病菌的最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration,MIC)和最低杀菌浓度(minimumbactericidalconcentration,MBC);以对黄绵马酸bb敏感的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus,MRSA)临床分离株和金黄色葡萄球菌标准株ATCC29213为受试菌,考察黄绵马酸bb对其生长活力和菌体形态结构的影响,采用酶标仪考察黄绵马酸bb对其细胞壁通透性的影响,采用荧光分光光度计考察黄绵马酸bb对细胞膜电位的影响,采用qRT-PCR法考察黄绵马酸bb对青霉素结合蛋白1(penicillin-binding protein1,PBP1)m RNA表达的影响。结果黄绵马酸bb对ATCC29213的MIC为10.0~20.0μg/mL,MBC为10.0~40.0μg/mL,且对MRSA临床分离株的MIC小于头孢唑啉;与对照组比较,黄绵马酸bb组ATCC29213和MRSA生长受到抑制,菌体细胞形态结构改变,细胞膜电位显著降低(P黄绵马酸bb可显著下调PBP1 mRNA表达水平(P黄绵马酸bb可显著上调PBP1 mRNA表达水平(P黄绵马酸bb对MRSA临床分离株表现出良好的抗菌活性,且其抗菌作用与破坏菌体细胞结构、降低细胞膜电位、影响PBP1 mRNA表达有关。

关键词：黄绵马酸bb 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌细胞膜电位抗菌青霉素结合蛋白1

黄绵马酸bb联合抗生素对表皮葡萄球菌生物被膜作用研究

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黄绵马酸BB联合抗生素对表皮葡萄球菌生物被膜作用研究

作者：莫梓童广东药科大学

学位级别：硕士

目的表皮葡萄球菌为临床常见的致病菌,它容易在非生物表面附着并形成生物被膜,引起生物被膜相关感染的疾病。目前临床治疗细菌生物被膜相关感染常常使用大剂量的抗生素,费用较高且容易加剧细菌的耐药性。不少临床研究发现,中药联合抗生... 详细信息

目的表皮葡萄球菌为临床常见的致病菌,它容易在非生物表面附着并形成生物被膜,引起生物被膜相关感染的疾病。目前临床治疗细菌生物被膜相关感染常常使用大剂量的抗生素,费用较高且容易加剧细菌的耐药性。不少临床研究发现,中药联合抗生素的治疗方案对于耐药菌感染的治疗效果有明显的改善,除了中药直接作用于耐药菌提高其对抗生素的敏感性外,还在于一些中药对于细菌生物被膜有特定的作用,从而减弱了细菌对于抗生素的抵抗作用。因此,寻找中药活性成分联合抗生素用来抑制细菌生物被膜的形成,提高临床治疗效果,成为目前新药研究的一个新思路。香鳞毛蕨（Dryopteris fragrans（L.）Schott）是民间常用于治疗各种皮肤病的一种药物,其有效成分间苯三酚类化合物具有广谱抗菌的作用。本课题组前期研究发现,香鳞毛蕨中黄绵马酸bb具有良好的抑菌活性,且对表皮葡萄球菌生物被膜的形成有一定的抑制作用。从研究的抑菌结果中我们发现,黄绵马酸bb对阳性药敏感的菌株的抑菌作用虽并不如阳性药,但是对阳性药耐药的菌株,抑菌效果显著。此外,有文献表明中药及其活性单体成分在与抗生素联用后对细菌生物被膜的抑制作用增强,减少抗生素的用量并可逆转细菌对抗生素的耐药性。故本研究旨在探讨黄绵马酸bb与抗生素联用对表皮葡萄球菌抑菌活性和生物被膜形成的作用,探讨联合用药后能否逆转细菌对其抗生素的耐药性,或达到减量增效的效果,为临床上预防和治疗表皮葡萄球菌生物被膜相关感染提供一个新思路,同时为黄绵马酸bb开发成为一种新型的生物被膜抑制剂提供实验数据和理论基础。研究方法1.抗菌活性的筛选:采用微量棋盘稀释法测定黄绵马酸bb与抗生素莫匹罗星、红霉素联用对表皮葡萄球菌的联合药敏结果,计算部分抑菌浓度指数（FICI）,判断两药联用后的作用关系,并进行菌株筛选。2.时间杀菌曲线的测定:通过时间-杀菌曲线法,评价黄绵马酸bb与莫匹罗星联合后对表皮葡萄球菌的动态杀菌作用,进一步探讨其联合应用的效果。3.生物被膜体外模型的构建:通过XTT实验及半定量黏附实验测定表皮葡萄球菌的生长动力曲线及生长基质曲线,通过扫描电子显微镜（scanning electron microscope,SEM）观察生物被膜微观形态。4.黄绵马酸bb联合莫匹罗星、红霉素对表皮葡萄球菌生物被膜形成的作用研究:采用微量棋盘稀释法测定黄绵马酸bb联合莫匹罗星、红霉素对表皮葡萄球菌的最低抑膜浓度的药物浓度组合,使用该药物浓度组合干预不同阶段（6h、24h、48h）的表皮葡萄球菌生物被膜,分别采用XTT实验检测膜内细菌代谢活性,半定量黏附实验检测生物被膜基质的形成,扫描电子显微镜（scanning electron microscope,SEM）观察生物被膜微观形态的变化。5.q RT-PCR技术检测生物被膜相关基因的表达:通过q RT-PCR检测生物被膜形成相关基因（sar A、atl E、aap、agr A）表达的变化,探讨黄绵马酸bb与莫匹罗星、红霉素联合后对生物被膜形成相关基因的影响,探索联合用药可能的分子机制。研究结果1.抗菌活性的筛选:黄绵马酸bb与莫匹罗星联合用药后,其FICI值为:0.2969±0.027～0.4750±0.050,均＜0.5,表现为协同作用。黄绵马酸bb与红霉素联用后,其FICI值为0.5063±0.000～0.7500±0.050,均在0.5-1的区间内,表现为相加作用。2.时间-杀菌曲线的测定:通过时间-杀菌曲线法可知,黄绵马酸bb与抗生素联合后,能有效抑制并杀灭浮游状态的表皮葡萄球菌。对比不同浓度的药物组别的作用结果可知,随着两药物作用浓度的增大,相对活菌数的对数也随之下降,两药联合杀灭细菌呈浓度依赖性。3.生物被膜体外模型的构建:通过XTT实验及半定量黏附实验测定表皮葡萄球菌的生长动力曲线及生长基质曲线,确定表皮葡萄球菌生物被膜的黏附、聚集及成熟的时间段;通过扫描电子显微镜观察可知,生物被膜体外模型已构建成功。4.黄绵马酸bb联合莫匹罗星、红霉素对表皮葡萄球菌生物被膜形成的作用:（1）通过微量棋盘稀释法测定黄绵马酸bb与莫匹罗星对表皮葡萄球菌（SE04）的最佳药物干预组合浓度为20μg/m L黄绵马酸bb与640μg/m L莫匹罗星、20μg/m L黄绵马酸bb与20μg/m L红霉素。黄绵马酸bb与莫匹罗星对另一株表皮葡萄球菌（SE08）的最佳药物干预组合浓度为20μg/m L黄绵马酸bb与5μg/m L莫匹罗星、20μg/m L黄绵马酸bb与0.04μg/m L红霉素。（2）通过XTT实验、半定量黏附实验及扫描电子显微镜观察可知,对于耐药表皮葡萄球菌（SE04）:a.药物联用组（黄绵马酸bb+莫匹罗星）在生物被膜形成的黏附、聚集、成熟阶段均能有效降低细菌的代谢活性及生物被膜基质量,具有显著性差异（P＜0.001）。与各单独药物给药组比较,联合用药组在各个时间段的作用效果均优于其单药给药组（P＜0

关键词：香鳞毛蕨黄绵马酸bb 表皮葡萄球菌生物被膜联合用药

抗感染新药黄绵马酸bb原料药及其制剂质量标准研究

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抗感染新药黄绵马酸BB原料药及其制剂质量标准研究

作者：梁玉婷广东药科大学

学位级别：硕士

近年来,临床感染越来越突出,细菌及真菌耐药日益严重,因此需要开发出抗菌活性强、抗菌谱广,而且抗耐药性好的新药。香鳞毛蕨Dryopteris fragrans(L.)Schott属鳞毛蕨科鳞毛蕨属植物,在民间常用于治疗各种皮肤病,诸如银屑病、痤疮、皮疹... 详细信息

近年来,临床感染越来越突出,细菌及真菌耐药日益严重,因此需要开发出抗菌活性强、抗菌谱广,而且抗耐药性好的新药。香鳞毛蕨Dryopteris fragrans(L.)Schott属鳞毛蕨科鳞毛蕨属植物,在民间常用于治疗各种皮肤病,诸如银屑病、痤疮、皮疹和皮炎等。现代药理学研究表明香鳞毛蕨具有抗菌、止痒、抗过敏等多种生理活性。本课题组前期从香鳞毛蕨中分离得到十余种间苯三酚类化合物及其衍生物,通过抗菌谱筛选,发现黄绵马酸bb(flavaspidic acid bb)与临床常用外用药物相比具有显著抗菌活性,同时对细菌主要耐药因素之一生物被膜的形成,具有较好的抑制作用,拟将其开发成细菌生物被膜抑制剂-抗感染Ⅰ类新药,并得到广东省科技厅重大专项的支持。本课题研究的目的:按照Ⅰ类新药申报资料要求,完成该新药的药学研究,包括黄绵马酸bb原料药质量标准研究;确定黄绵马酸bb乳膏的制备工艺,并制定其质量标准;为筛选出适合体外透皮吸收促进剂,对黄绵马酸bb乳膏体外透皮特性进行研究。同时真实、细致、规范的做好原始资料的记录以备现场审核,为申报新药奠定基础。主要研究内容如下:1.黄绵马酸bb原料药质量标准研究:参考2015年版《中国药典》相关规定,对该原料药性状、理化鉴别、干燥失重、炽灼残渣、重金属等项目进行检查,并采用超高效液相色谱法(UPLC)测定有关物质及含量。通过影响因素试验,考察高温、高湿、强光照射等外在条件对样品的影响。2.黄绵马酸bb乳膏制备研究:通过对制备工艺基质处方的筛选、油相和水相的加入方式、用正交试验方法确定油相和乳化剂的用量来优选乳膏制备的最佳工艺。3.黄绵马酸bb乳膏质量标准研究:对性状、鉴别、粒度和微生物限度等指标进行考察,采用UPLC法测定有关物质及含量,同时按照《中国药典》2015年版四部9001项下指导原则进行加速稳定性和长期稳定性考察。4.黄绵马酸bb乳膏体外透皮吸收研究:采用改良Franz扩散池,以离体雄性大鼠腹部皮肤为透皮屏障,通过超高效液相色谱法测定接受液中黄绵马酸bb含量,并计算24 h内的单位面积累积透过量(Q)和经皮渗透速率(J),同时与无透皮吸收促进剂的黄绵马酸bb乳膏进行比较,计算增渗比(ER)。研究结果如下:1.黄绵马酸bb原料药质量标准研究:本品为黄色粉末;无臭;略有引湿性;在乙酸乙酯和丙酮中溶解,在水中几乎不溶,熔点为165℃?170℃,加入三氯化铁试液显红棕色,在296nm的波长处有最大吸收,经UPLC法测定,三批原料药杂质Ⅰ含量为0.3294%～0.3485%,主成分含量为97.90%～98.36%。样品(批号:GC-CZ-180906)在高温、高湿、强光照射条件下,测得第5天主成分含量(97.51%、97.56%、97.40%)和第10天含量(97.44%、97.24%、97.17)与0天接近。2.黄绵马酸bb乳膏制备研究:通过基质处方及正交因素考察,得到基质最佳用量为白凡士林6 g,十八醇5 g,平平加O-9 4 g,甘油12 g,以平平加O-9作为乳化剂,月桂氮酮作为透皮吸收促进剂,将药物溶解在油相中,乳化温度为65℃,再以油相缓缓倒入水相的方式,得到黄绵马酸bb乳膏的最佳制备工艺。3.黄绵马酸bb乳膏质量标准研究:本品为淡黄色乳膏、粒度黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌及其他霉菌,经UPLC方法学考察,三批乳膏杂质Ⅰ含量测定为0.3294%～0.3485%,标示量百分含量为97.05%～99.34%。经加速稳定性6个月和长期稳定性12个月考察,三批乳膏外观性状为淡黄色、粒度黄绵马酸bb乳膏体外透皮吸收研究:以35%乙醇-生理盐水溶液作为接受液,含氮酮(1%,2%,3%,4%)、1%薄荷醇、1%丙二醇、1%油酸、1%氮酮+1%薄荷醇、1%氮酮+1%丙二醇、1%氮酮+1%油酸、1%薄荷醇+1%丙二醇等11种透皮吸收促进剂的黄绵马酸bb乳膏的Q分别为(82.96±7.15),(80.17±0.66),(78.22±1.87),(73.53±1.24),(35.65±2.23),(34.02±1.73),(42.68±2.66),(33.94±1.37),(34.16±1.54),(46.78±1.21),(43.66±1.69)μg/cm,J分别为(5.26±0.10),(4.69±0.12),(4.45±0.45),(4.00±0.06),(3.74±0.33),(3.23±0.18),(3.73±0.53),(3.14±0.47),(3.54±0.11),(3.98±0.34),(4.34±0.14)μg/cm·h,ER分别为2.055、1.831、1.738、1.564、1.462、1.263、1.456、1.227、1.385、1.557、1.698。三批黄绵马酸bb乳膏经皮渗

关键词：黄绵马酸bb Ⅰ类新药质量标准体外透皮吸收