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鸦胆子油栓剂直肠吸收机制及体外药效学研究

鸦胆子油栓剂直肠吸收机制及体外药效学研究

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作者：苏焕鹏广东药科大学

学位级别：硕士

鸦胆子油是从鸦胆子的成熟果实中提取得到的脂肪油,在临床上主要作为抗肿瘤药物使用。由于其口服乳剂存在病人顺应性差,稳定性差等缺陷,从而限制了该药物的临床应用。鸦胆子油在水中的溶解度极差,因此本实验室将其制成自乳化的栓剂,通... 详细信息

鸦胆子油是从鸦胆子的成熟果实中提取得到的脂肪油,在临床上主要作为抗肿瘤药物使用。由于其口服乳剂存在病人顺应性差,稳定性差等缺陷,从而限制了该药物的临床应用。鸦胆子油在水中的溶解度极差,因此本实验室将其制成自乳化的栓剂,通过直肠给药能绕过肝脏首过效应,加快药物入血速度,并且能达到更大的血药浓度。作为局部给药制剂,药物起效的关键是其在直肠部位的吸收速度和程度,目前鸦胆子油在直肠段的吸收机制及影响因素研究尚未见相关报道。另外,鸦胆子油栓剂作为抗肿瘤药物,其对肿瘤细胞的抑制作用和临床前的安全性研究也至关重要。因此,本论文研究鸦胆子油栓剂中药物在直肠的吸收过程,为进一步改进剂型提供依据;并初步考察其体外抗肿瘤效果和初步安全性评价,为鸦胆子油栓剂的临床前研究奠定了基础。本文采用离体非翻转肠囊法,考察了药物浓度对鸦胆子油直肠吸收行为的影响。通过气相色谱法分别检测肠吸收液鸦胆子油的主要成分油酸和亚油酸的含量,结果表明,该方法专属性良好,在标准曲线范围内呈线性关系,精密度、回收率、重复性和稳定性都符合样品分析要求,方法准确可行,适用于药物的测定和分析。取雄性SD大鼠随机分成3组,测定浆膜侧药物的累积吸收量,对吸收曲线作相关性回归分析。结果表明,吸收曲线的相关性良好(r2>95%);随着黏膜侧药物量的增大,其吸收速率常数Ka值无显著性差异(P>0.05),符合药物吸收的一级动力学特征。采用在体单向灌流法,考察了药物浓度和吸收促进剂对鸦胆子油直肠吸收行为的影响。将大鼠随机分成3组,于直肠段两端插管,通过出口处药物的消失量来衡量直肠部位的药物吸收量。结果显示,随着药物浓度的增大,其在直肠黏膜的吸收速率常数和表观吸收系数变化不大,通过方差分析发现,各组之间均没有显著性差异(P>0.05),说明其透膜行为没有自身浓度抑制作用。取一定浓度的鸦胆子油栓剂灌流液,分别加入不同的吸收促进剂EDTA-2Na、β-CD和HP-β-CD,比较吸收速率常数Ka和表观吸收系数Papp与空白组之间是否存在差异。结果表明,3种吸收促进剂均不影响鸦胆子油的吸收速率常数,但β-CD和HP-β-CD都能显著提高鸦胆子油在直肠部位的表观吸收系数,增加吸收量,表现出良好的促渗效果。本文随后进行了鸦胆子油栓剂的体外药效学研究。选用肺癌A549细胞和前列腺癌DU145细胞,考察不同浓度鸦胆子油栓剂对这两种癌细胞的抑制作用,同时比较与临床的口服乳剂之间的差异性。栓剂和乳剂对A549细胞24、48和72 h的IC50值分别为357.66±122.46、168.56±31.09和62.33±15.95μg/m L;2395.35±245.76、2283.54±344.64和947.43±206.14μg/mL。栓剂和乳剂对DU145细胞24、48和72h的IC50值分别为286.56±153.78、183.53±75.79和137.77±32.87μg/mL;1955.75±308.76、1106.74±245.77和738.45±164.54μg/mL。结果显示,鸦胆子油栓剂和乳剂在200-2000μg/m L浓度范围内对两种细胞均有抑制作用,且随着时间的延长而逐渐增强,各浓度下栓剂比乳剂表现出更强的抑制癌细胞增殖的活性。同时,考察了鸦胆子油栓剂对两种不同肿瘤细胞周期的影响,发现100μg/mL试验组均能显著升高G0/G1期的细胞数量,同时降低S期和G2/M期细胞比例,表明药物可能是通过阻滞肿瘤细胞分裂的G0/G1时相从而起到抑制肿瘤细胞生长的效果。最后,对药物影响肿瘤细胞的侵袭能力进行了研究,发现随着药物浓度的增大,能减少肿瘤细胞的透过量,对两种细胞的侵袭能力均呈现出明显的减弱作用。采用石蜡切片观察鸦胆子油栓剂对直肠黏膜的刺激性,并通过急性毒性试验考察药物对大鼠体内各脏器的影响。结果发现,临床剂量的鸦胆子油栓剂会引起直肠上皮血管的轻微扩张,但不会导致严重的炎症反应和黏膜层细胞形态的改变。在急性毒性试验时间内,低、中、高临床剂量的栓剂和乳剂均不会造成动物的死亡,且各试验组动物与给药前相比,体重都出现不同程度的增加。综上所述,本文研究结果表明,鸦胆子油栓剂中药物在直肠部位的吸收可能为被动转运,为鸦胆子油的制剂改进提供了参考。栓剂和乳剂在体外均表现出良好的抑制肿瘤细胞生长的活性,相比于乳剂,栓剂能以更低的浓度发挥出同等的效果;栓剂可能主要通过阻滞细胞增殖阶段而起效,并能减弱肿瘤细胞的侵袭能力,为鸦胆子油栓剂的临床应用提供一定的实验依据。在临床前的初步安全性研究中,栓剂没有表现出严重的刺激性和全身毒性作用,这对鸦胆子油栓剂的安全使用具有重要的意义。

关键词：鸦胆子油栓剂直肠吸收机制体外药效学初步安全性

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鸦胆子油乳剂药代动力学的研究及直肠给药制剂的开发

鸦胆子油乳剂药代动力学的研究及直肠给药制剂的开发

引用

作者：邵阿丽广东药学院

学位级别：硕士

鸦胆子油是从苦木科植物鸦胆子(Brucea javanica (L.)Merr.)的干燥成熟果实中提取出来的脂肪油，具有清热解毒、截疟、止痢的功效。大量的临床验证发现鸦胆子油抗癌谱广，适用于多种恶性肿瘤的治疗。鸦胆子油临床应用最广泛的剂型是乳... 详细信息

鸦胆子油是从苦木科植物鸦胆子(Brucea javanica (L.)Merr.)的干燥成熟果实中提取出来的脂肪油，具有清热解毒、截疟、止痢的功效。大量的临床验证发现鸦胆子油抗癌谱广，适用于多种恶性肿瘤的治疗。鸦胆子油临床应用最广泛的剂型是乳剂，包括口服乳、注射乳剂，临床上主要用于治疗肺癌、肺癌脑转移和消化道恶性肿瘤，但是多年的生产和临床实践发现这类剂型存在一定的缺陷，如稳定性差、消化道不良反应等，并且其药动学研究也未见报道。直肠给药不仅可以避免肝脏的首过效应，还可减小胃肠道不良反应，为鸦胆子油制剂开发的又一重要途径。因此，本论文研究鸦胆子油乳剂经口服和直肠给药的药代动力学及组织分布，为该乳剂的临床应用提供依据，并初步研发其直肠给药制剂，为鸦胆子油新剂型的开发奠定实验基础。首先，采用气相色谱法，建立鸦胆子油主要成分油酸、亚油酸的体内样品检测方法。结果发现该方法专属性好，油酸在血浆中15.35535μg·mL-1的浓度范围内呈线性(r=0.9984)，在其他组织中3.8848.05μg·mL-1的浓度范围内呈线性(r＞0.99)，亚油酸在血浆中16.91691μg·mL-1的浓度范围内呈线性(r=0.9992)，在其他组织3.7741.00μg·mL-1的浓度范围内呈线性(r＞0.99)，回收率在80.0%20.0%之间，高中低三种浓度的日内日间精密度RSD均小于10%。因此，该气相分析方法可用于体内样品油酸和亚油酸的测定。鸦胆子油口服乳在大鼠体内的药代动力学：6只雄性SD大鼠灌胃给药后，分别于给药前和给药后0.5、1、2、3、4、5、6、8、10、12、18、24、30、36、48h眼眶取血，测定血浆药物浓度。鸦胆子油口服乳在大鼠体内的组织分布：雄性SD大鼠21只，随机分成7组，灌胃给药后，在给药前和给药后2、4、6、8、12、24h后取出心、肝、脾、肺、肾、脑、前列腺、直肠等组织，测定组织药物浓度。采用气相分析方法测定血浆和组织药物浓度，DAS3.1.1版药动学软件计算药代动力学参数。结果发现，鸦胆子油乳剂口服给药后，油酸和亚油酸的药时曲线下面积AUC分别为3367.54±331.53μg·h·mL-1、4065.35±827.15μg·h·mL-1，达峰浓度Cmax分别为124.06±10.05μg·mL-1、158.43±11.96μg·mL-1，达峰时间tmax都为18h。组织分布结果显示，大鼠乳剂口服给药后各组织均有分布，其中前列腺浓度最高。将鸦胆子油乳剂经直肠给药后于不同时间点取血及体内各组织，测定其血药浓度和在各组织的分布情况并计算药动学参数。结果发现，鸦胆子油乳剂直肠给药后，油酸的AUC为1252.85±475.57μg·h·mL-1，是其口服给药的37%，Cmax为38.86±4.04μg·mL-1，是其口服给药的31%，tmax是8h;亚油酸的AUC为2824.66±830.33μg·h·mL-1，是其口服给药的69%，Cmax为105.10±8.29μg·mL-1，是其口服给药的66%，tmax是12h。组织分布结果显示，鸦胆子油乳剂直肠给药后在各组织均有分布。表明，直肠给药能将鸦胆子油输送进入体内，可作为鸦胆子油一种新的给药方式。采用热熔法制备鸦胆子油栓剂，通过选择乳化剂及各辅料的比例，以外观、融变时限、重量差异、载药量等为评价指标，优化处方。所制得栓剂各项均符合要求，并且各组分溶出在30min均达到90%以上，为其体内实验的开展奠定了基础。鸦胆子油栓剂经直肠给药后于不同时间点取血及体内各组织，测定其血药浓度和在各组织的分布情况并计算药动学参数。结果表明，鸦胆子油栓剂直肠给药后，油酸的AUC为1959.87±234.36μg·h·mL-1，是乳剂直肠给药的1.56倍，Cmax为245.60±73.88μg·mL-1，是乳剂直肠给药的6.32倍，tmax是4h;亚油酸的AUC为1766.40±654.37μg·h·mL-1，是乳剂直肠给药的62%，Cmax为414.72±54.71μg·mL-1，是乳剂直肠给药的3.95倍，tmax是4h。组织分布结果显示，鸦胆子油栓剂给药后在各组织均有分布，其中油酸在前列腺的AUC高于乳剂。综上所述，本文研究结果表明，鸦胆子油乳剂口服给药后在各组织中都有分布，在前列腺中浓度较高，有一定的浓集效应，为该乳剂增加新的临床适应症(前列腺癌)提供了一定的实验依据;所制备的鸦胆子油栓剂不仅能显著提高药物(油酸)的峰浓度，还能缩短达峰时间，起效快，有利于疾病的治疗，也为鸦胆子油新产品的开发提供了一种新的思路。

关键词：鸦胆子油乳剂鸦胆子油栓剂直肠给药药代动力学组织分布

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