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特发性多中心型Castleman病鸡胚尿囊膜体内培养模型与药物验证

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特发性多中心型Castleman病鸡胚尿囊膜体内培养模型与药物验证

作者：鲁诗林南昌大学

学位级别：硕士

研究背景Castleman病（Castleman disease,CD）又称为巨大淋巴结增生症或血管滤泡性淋巴组织增生,是一组罕见的、异常的慢性淋巴组织增生性疾病。CD具有高度异质性,临床上主要表现为淋巴结压迫症状,B症状（盗汗、发热及体重下降）,贫血... 详细信息

研究背景Castleman病（Castleman disease,CD）又称为巨大淋巴结增生症或血管滤泡性淋巴组织增生,是一组罕见的、异常的慢性淋巴组织增生性疾病。CD具有高度异质性,临床上主要表现为淋巴结压迫症状,B症状（盗汗、发热及体重下降）,贫血,脏器功能不全,水肿及浆膜腔积液。其亚型特发性MCD（idiopathic Multicentric Castleman disease,i MCD）致病因素和发病机制尚不明确,虽然IL-6阻断治疗、利妥昔单抗（Rituximab）和糖皮质激素等i MCD的一线药物能使患者获益,但不同治疗方案效果存在巨大差异,且复发率高,总体生存期短等仍然是i MCD临床中面临的难题。虽然目前通过IL-6基因编辑技术可获得表现出CD样症状的小鼠模型,但实验方法繁琐、造模费用昂贵和时间周期长限制了其在CD研究中的应用。因此,迫切需要一种稳定的体内培养模型用于i MCD基础研究、临床前期研究和验证临床个体化治疗方案。鸡胚尿囊膜（Chick Chorioallantoic Membrane,CAM）是鸡胚的呼吸器官,具有丰富的毛细血管网,同时鸡胚在孵育的早期对移植物不产生排异反应,有利于移植物的生长,从而成为良好的免疫缺陷动物模型,且CAM具有简便价廉,易于观察等优点可为肿瘤组织体内培养提供良好的平台。目的建立稳定的CD鸡胚尿囊膜模型并利用甲泼尼龙,利妥昔单抗（Rituximab）和托珠单抗（Tocilizumab）进行药物验证。方法1.将手术切除的CD淋巴结活体组织接种至孵育第8天的鸡胚,连续观察移植瘤周围血管分布,第14天实验结束,对移植瘤进行形态学和免疫学评估。2.甲泼尼龙,利妥昔单抗和托珠单抗处理CD鸡胚尿囊膜模型,观察移植瘤变化,实验结束后进行形态学和免疫学评估。3.分析甲泼尼龙,利妥昔单抗和托珠单抗处理后CD38、CD20、CD3阳性细胞密度差异,对比各药物组对CD瘤体异常细胞影响差异。结果1.移植后第1天,移植瘤贴附于鸡胚尿囊膜上生长,周围少许血管生成;移植后第3天血管数量增加,管腔直径增粗;移植后第5天移植瘤周围血管生长达到高峰,呈轮辐状分布,血管变粗迂曲。***染色镜下可见移植瘤瘤体组织无明显滤泡和生发中心结构,偏位圆核的浆细胞呈片状分布于移植瘤瘤体组织中,CD38阳性细胞呈片状分布于瘤体组织,CD3阳性细胞散在分布,仅观察到少量CD20阳性细胞存在。3.生理盐水组和空白对照组移植瘤离体后呈淡粉色,利妥昔单抗、托珠单抗和甲泼尼龙药物溶液处理后的瘤体组织呈现暗灰白色,HE染色和免疫组化染色各类细胞分布较少,凝固性坏死面积增多。4.甲泼尼龙、托珠单抗与利妥昔单抗处理后CD38和CD3细胞阳性密度明显低于生理盐水组,甲泼尼龙和利妥昔单抗细胞阳性密度低于托珠单抗。结论***鸡胚尿囊膜模型成功建立且保持形态学和免疫学稳定,模型可用于药物筛选实验。2.甲泼尼龙、托珠单抗与利妥昔单抗对CD鸡胚尿囊膜移植瘤的CD38和CD3阳性细胞有抑制作用,甲泼尼龙和利妥昔单抗异常细胞的抑制作用优于托珠单抗。

关键词： Castleman病鸡胚尿囊膜模型利妥昔单抗托珠单抗 IL-6R

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克瘤丸对鸡胚尿囊膜血管生成的抑制作用

辽宁中医杂志 2009年第7期36卷 1230-1231页

作者：王瑞平邹玺胡玥江苏省中医院江苏南京210029

目的：研究中药复方克瘤丸对鸡胚尿囊膜（CAM）新生血管的抑制作用，进一步探讨克瘤丸抑瘤抗转移的机理。方法：以CAM为模型，观察克瘤丸3种不同提取法的提取物对CAM血管生长的抑制作用。结果：克瘤丸“组合提取法”取得的提取物对CAM... 详细信息

目的：研究中药复方克瘤丸对鸡胚尿囊膜（CAM）新生血管的抑制作用，进一步探讨克瘤丸抑瘤抗转移的机理。方法：以CAM为模型，观察克瘤丸3种不同提取法的提取物对CAM血管生长的抑制作用。结果：克瘤丸“组合提取法”取得的提取物对CAM血管生长的抑制最强，在5—10mg／mL浓度时对CAM血管形成具有显著的抑制作用（P〈0．01），并与浓度呈正相关。结论：克瘤丸具有显著抑制鸡胚尿囊膜血管生成的作用。

关键词：乞瘤丸鸡胚尿囊膜模型肿瘤血管生成

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速效救心丸对鸡胚尿囊膜血管生成的影响

中西医结合心脑血管病杂志 2009年第3期7卷 291-292页

作者：冯玲胡元会陈双厚刘瑞华吴华芹中国中医科学院广安门医院

目的研究速效救心丸对鸡胚尿囊膜(CAM)血管生成的影响。方法利用CAM模型,选取重组牛碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)作为阳性对照药,观察速效救心丸对CAM周围一级、二级与总血管数的影响。结果速效救心丸大、小剂量组对CAM一级、二级与总... 详细信息

目的研究速效救心丸对鸡胚尿囊膜(CAM)血管生成的影响。方法利用CAM模型,选取重组牛碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)作为阳性对照药,观察速效救心丸对CAM周围一级、二级与总血管数的影响。结果速效救心丸大、小剂量组对CAM一级、二级与总血管数均有明显的促进作用,与生理盐水和正常血清组比较有统计学意义(P0.05)。结论速效救心丸对CAM血管生成有明显的促进作用。

关键词：速效救心丸鸡胚尿囊膜模型血管新生

云南鼠尾草茎叶中化学成分及其抗血管生成活性研究

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中国中药杂志 2013年第6期38卷 835-838页

作者：向诚朱路平庄文婷张林东何静李鹏李宝才昆明理工大学生命科学与技术学院云南昆明650500 澳门大学中华医药研究院中药质量研究国家重点实验室澳门000856

目的:研究云南鼠尾草茎叶的化学成分,寻找抗血管生成活性成分,综合开发药用植物资源。方法:利用溶剂超声提取,硅胶柱色谱、凝胶柱色谱、MCI柱色谱等分离手段进行分离纯化,根据化合物理化性质和波谱数据对其进行结构鉴定,通过鸡胚尿囊膜... 详细信息

目的:研究云南鼠尾草茎叶的化学成分,寻找抗血管生成活性成分,综合开发药用植物资源。方法:利用溶剂超声提取,硅胶柱色谱、凝胶柱色谱、MCI柱色谱等分离手段进行分离纯化,根据化合物理化性质和波谱数据对其进行结构鉴定,通过鸡胚尿囊膜模型(CAM)进行活性筛选。结果:从提取物中共分离得到7个化合物,分别被鉴定为(+)桉油烯醇(1)、5,7,4'-三羟基二氢黄酮(2)、β-香树素(3)、3β-羟-12-乌苏烯(4)、马斯里酸(5)、熊果酸(6)、3-氧-12-烯-28-乌苏酸(7)。抗血管生成实验表明化合物5,6在鸡胚尿囊膜模型中表现出较好抗血管生成作用。结论:化合物1,2,5,6首次从该植物中分离得到,并首次发现化合物5(齐墩果烷型),6(乌苏烷型)在0.8 nmol/egg的剂量下就具有抑制血管生成的活性,且呈剂量依赖性。

关键词：云南鼠尾草鸡胚尿囊膜模型抗血管生成齐墩果烷型乌苏烷型

血管内皮生长因子受体2胞外区3(KDR3)血管抑制活性研究

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药物生物技术 2013年第3期20卷 203-206页

作者：曹婉璐张娟涂孝洁许卓斌金海珍王旻中国药科大学生命科学与技术学院江苏南京210009

血管内皮生长因子(VEGF)是一种重要的血管生成调节因子。血管内皮生长因子受体2(VEGFR2,人VEGFR2也称为Kinase insert domain-containing receptor,KDR)是VEGF的特定膜受体之一。血管内皮生长因子阻断剂可以通过阻断VEGF-VEGFR2信号通... 详细信息

血管内皮生长因子(VEGF)是一种重要的血管生成调节因子。血管内皮生长因子受体2(VEGFR2,人VEGFR2也称为Kinase insert domain-containing receptor,KDR)是VEGF的特定膜受体之一。血管内皮生长因子阻断剂可以通过阻断VEGF-VEGFR2信号通路来调节重要的抑癌过程。目前尚没有研究VEGFR2胞外3区(KDR3)抑制血管活性的文献。因此,该研究旨在用大肠杆菌表达可溶性KDR3,并研究其抑制血管生成的活性。采用表面等离子体共振(SPR)技术检测到可溶性表达KDR3与VEGF16 5之间的平衡解离常数为54 nmol/L。采用划痕损伤修复实验来证明KDR3能够显著抑制***926细胞的迁移能力。最后通过鸡胚尿囊膜实验表明,KDR3在体内同样能够抑制新生血管生成。因此,该文初步论证外源性KDR3作为一种血管内皮生长因子阻滞剂的能力。

关键词：血管内皮生长因子受体血管抑制能力鸡胚尿囊膜模型表面等离子共振技术划痕修复实验血管阻断剂

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重组人血管抑素的生物学活性研究

苏州大学学报（医学版） 2010年第4期30卷 732-734,766,898页

作者：杨炳华何杨赵益明金坚苏州大学附属第一医院江苏省血液研究所江苏苏州215006 江南大学医药学院江苏无锡214000

目的通过培养人微血管内皮细胞(HMEC-1)及建立鸡胚尿囊膜模型(CAM)观察重组人血管抑素(rhAS)的生物学活性。方法将不同浓度的rhAS加入含HMEC-1的培养瓶中,培养48h后,用MTT法检测其对细胞的抑制率;用乙酰胆碱酯酶(AchE)的活性测定检测rhA... 详细信息

目的通过培养人微血管内皮细胞(HMEC-1)及建立鸡胚尿囊膜模型(CAM)观察重组人血管抑素(rhAS)的生物学活性。方法将不同浓度的rhAS加入含HMEC-1的培养瓶中,培养48h后,用MTT法检测其对细胞的抑制率;用乙酰胆碱酯酶(AchE)的活性测定检测rhAS诱导HMEC-1凋亡的作用;用CAM模型检测rhAS对血管的抑制作用。结果 rhAS在体外可显著抑制HMEC-1细胞的增殖;在体内则可明显抑制CAM上血管的生成。通过AchE活性测定,发现rhAS既可抑制HMEC-1细胞的增殖,也可诱导HMEC-1细胞凋亡,其作用的不同与rhAS剂量相关。结论 rhAS是一个较有前景的抗肿瘤血管药物。

关键词：重组人血管抑素人微血管内皮细胞鸡胚尿囊膜模型生物学活性

基于mTOR靶标小豆蔻明抑制肿瘤血管生成及其机制的研究

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基于mTOR靶标小豆蔻明抑制肿瘤血管生成及其机制的研究

作者：薛增贵福建医科大学

学位级别：硕士

目的血管生成对肿瘤的生长起着重要的作用，抑制肿瘤血管生成是目前抗肿瘤治疗的主要方法之一。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)是肿瘤生长过程中的重要蛋白，参与调节细胞的代谢和增殖;同时在肿瘤组织... 详细信息

目的血管生成对肿瘤的生长起着重要的作用，抑制肿瘤血管生成是目前抗肿瘤治疗的主要方法之一。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)是肿瘤生长过程中的重要蛋白，参与调节细胞的代谢和增殖;同时在肿瘤组织血管生成的调控中起着重要作用。前期研究表明小豆蔻明(Cardamonin，CAR)能够靶向作用于mTOR抑制肿瘤生长，但CAR是否影响肿瘤血管生成尚不明确。本课题旨在考察CAR是否通过作用于mTOR靶标抑制肿瘤血管生成，并探讨其可能的机制，为开发以mTOR为靶标的抗肿瘤药物提供实验依据。方法 1实验材料体外：人卵巢癌细胞株SKOV3，体内：鸡胚绒毛尿囊膜(chicken embryoallantois membrane，CAM)模型。 2分组与给药 SKOV3：常氧细胞分为0.1%二甲亚砜(Dimethyl Sulfoxide, DMSO)溶剂对照组，RAP组(10mol·L)，低剂量CAR组(3×10-6mol·L)和高剂量CAR组(3×10mol·L);CoCl(1.5×10 mol·L)模拟缺氧，缺氧细胞分组与常氧细胞相同。 CAM：分为PBS空白组，条件培养液(conditioned medium, CM)模型对照组，RAP组(10mol·L)，低剂量CAR组(3×10mol·L)，中剂量CAR组(10mol·L)和高剂量CAR组(3×10mol·L)。 3测定指标及方法 3.1显微镜观察细胞形态 3.2MTT法测定细胞增殖 3.3半定量RT-PCR法检测缺氧诱导因子1α(hypoxia-inducible factor1α, HIF1α)、缺氧诱导因子2α(hypoxia-inducible factor2α, HIF2α)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的mRNA表达 3.5Western Blot法检测HIF1α、HIF2α、VEGF、mTOR、p-mTOR、S6K1、p-S6K1蛋白的表达 3.6CAM血管计数结果 1CoCl模拟缺氧状态下SKOV3细胞增殖受到明显抑制(P <0.01)。在常氧及模拟缺氧状态培养时，CAR可剂量依赖性抑制SKOV3细胞增殖;2CAR抑制mTOR和S6K1活化，显著性降低p-mTOR、p-S6K1的蛋白表达(P<0.01)，其中高剂量组CAR的抑制作用较强;而CAR对二者总蛋白的表达无显著性影响;3CAR降低缺氧诱导的HIF1α和HIF2α蛋白表达(P <0.01)，高剂量组CAR的抑制作用较弱，且在常氧状态下增强HIF1α表达(P <0.01);CAR对HIF1α和HIF2α mRNA表达的影响不明显;4在常氧及缺氧状态下，CAR能降低VEGF的mRNA和蛋白表达(P <0.01);高剂量与低剂量CAR对VEGF mRNA的降低作用无显著差异;而高剂量CAR对VEGF蛋白表达的抑制作用较低剂量CAR强;5CAR可剂量依赖性抑制CM刺激引起的CAM血管生成(P <0.01)。结论 1CAR可通过mTOR影响HIF1α、HIF2α和VEGF的表达;2CAR可能以非mTOR依赖的方式影响HIF1α、HIF2α和VEGF的表达;3CAR能够抑制生长因子刺激引起的血管生成。

关键词： mTOR 小豆蔻明血管生成卵巢癌鸡胚尿囊膜模型