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高脂饮食诱导的肥胖小鼠中缺氧对胰岛素抵抗及脂肪组织巨噬细胞浸润的影响

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复旦学报（医学版） 2015年第4期42卷 467-472页

作者：张莉亚苗青李益明叶红英复旦大学附属华山医院内分泌科上海200040

目的研究缺氧在高脂饮食诱导的肥胖(diet-induced obesity,DIO)小鼠模型中对胰岛素抵抗及脂肪组织巨噬细胞浸润的影响。方法建立DIO小鼠模型,动态观察高脂饮食(high-fat diet,HFD)喂养小鼠4、8、12周时的体质量、白色脂肪(white adipose... 详细信息

目的研究缺氧在高脂饮食诱导的肥胖(diet-induced obesity,DIO)小鼠模型中对胰岛素抵抗及脂肪组织巨噬细胞浸润的影响。方法建立DIO小鼠模型,动态观察高脂饮食(high-fat diet,HFD)喂养小鼠4、8、12周时的体质量、白色脂肪(white adipose tissue,WAT)量及其与体质量的比值、空腹血糖、空腹胰岛素、糖耐量和胰岛素抵抗、脂肪组织中F4/80标记的巨噬细胞浸润,采用hypoxyprobeTM-1试剂盒(哌莫硝唑标记法)评价DIO小鼠的脂肪组织是否存在缺氧及其出现时间,分析缺氧与上述指标异常出现的时间先后,探讨缺氧在HFD致胰岛素抵抗、脂肪组织巨噬细胞浸润中的作用。结果 DIO小鼠4周时即出现糖耐量异常,8周时出现胰岛素抵抗;WAT存在局部缺氧,与巨噬细胞浸润增加同步出现在HFD后12周时间点,迟于糖耐量异常和胰岛素抵抗的出现。结论缺氧可能不是DIO时糖代谢异常和胰岛素抵抗的启动因素。

关键词：高脂饮食高脂饮食诱导肥胖脂肪组织炎症缺氧巨噬细胞小鼠

IL-38在高脂饮食诱导小鼠肥胖中的作用及机制研究

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IL-38在高脂饮食诱导小鼠肥胖中的作用及机制研究

作者：孙俊宁波大学

学位级别：硕士

目的肥胖症是一种慢性疾病,容易引起脂肪肝、高血压、Ⅱ型糖尿病等疾病,并常常伴随着炎症反应的产生。白细胞介素(interleukin,IL)-38是IL-1家族的成员之一,目前研究发现IL-38在关节型银屑病、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病中能够抑... 详细信息

目的肥胖症是一种慢性疾病,容易引起脂肪肝、高血压、Ⅱ型糖尿病等疾病,并常常伴随着炎症反应的产生。白细胞介素(interleukin,IL)-38是IL-1家族的成员之一,目前研究发现IL-38在关节型银屑病、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病中能够抑制炎症细胞因子的表达。本研究拟克隆小鼠IL-38基因,构建其真核表达载体pcDNA3.1-mIL-38,通过3T3-L1细胞和高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型,从细胞和动物水平探讨IL-38对肥胖症的影响及作用机制。方法1.从脾脏中提取小鼠总RNA,RT-PCR技术扩增IL-38全长编码区片段,用限制性内切酶KpnⅠ和XbaⅠ将PCR产物和pcDNA3.1-IL-35载体双酶切,酶切产物用T4 DNA连接酶连接并转化到感受态细胞DH5α中,构建mIL-38的真核表达载体pcDNA3.1-mIL-38。2.高脂饲料喂养ICR小鼠构建高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型,流体力学注射pcDNA3.1-mIL-38质粒,16周后将小鼠处死,收集小鼠组织样本。小鼠脂肪组织和肝脏中脂滴的大小和数量通过HE染色和油红O染色检测;进行腹腔注射糖耐量实验和胰岛素耐量实验检测小鼠葡萄糖耐量和胰岛素抵抗的变化;qRT-PCR检测脂肪组织中肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α、IL-6、IL-1β、CD68、F4/80、单核细胞趋化蛋白(monocyte chemotactic protein,MCP)-1表达量的变化;血清中IL-6、IL-1β、MCP-1等含量的变化用ELISA检测。3.诱导分化3T3-L1前脂肪细胞,在诱导培养基中加入重组IL-38蛋白。油红O染色检测细胞中脂滴形态和大小的变化;qRT-PCR检测细胞中GATA-3、GLUT4、PPARγ2、IL-6、IL-1β、MCP-1表达量的变化;细胞培养液中IL-6、IL-1β、MCP-1含量的变化用ELISA检测。结果1.提取小鼠总RNA,RT-PCR扩增出小鼠IL-38全长序列,成功构建真核表达载体pcDNA3.1-mIL-38。2.成功构建肥胖小鼠模型。肥胖模型组小鼠体重与对照组相比明显增加,IL-38处理后的实验组小鼠与对照组无明显区别;模型组小鼠的葡萄糖耐量和胰岛素敏感性降低,实验组增加了葡萄糖耐受和胰岛素敏感;与模型组相比,IL-38组降低了脂肪组织中TNF-α、IL-6、IL-1β、CD68、F4/80、MCP-1的表达和血清中IL-6、IL-1β、MCP-1的含量。3.诱导3T3-L1细胞分化时,IL-38干预后,细胞中脂滴明显减少;细胞中GATA-3、GLUT4和IL-1β的表达升高,IL-6、MCP-1的表达降低;培养液中IL-6、MCP-1、IL-1β的含量降低。结论成功构建了小鼠IL-38真核表达载体,利用流体力学注射使IL-38在小鼠体内过表达,通过高脂饮食诱导肥胖小鼠模型研究IL-38在肥胖症中的作用,发现IL-38能有效减缓高脂饮食诱导的肥胖,能抑制小鼠炎症细胞因子表达和增加其葡萄糖耐受和胰岛素敏感;用IL-38处理3T3-L1细胞,发现它能抑制3T3-L1细胞分化和炎症细胞因子表达。

关键词：白细胞介素-38 流体力学注射高脂饮食诱导肥胖 3T3-L1细胞分化

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复方中药抗衰老片药效评价及相关机制研究

复方中药抗衰老片药效评价及相关机制研究

作者：龚舒情浙江大学

学位级别：硕士

随着世界人口老龄化问题的日益加重,对衰老的研究也一直方兴未艾。抗衰老研究的目标不仅限于延长个体的寿命,更重要的是增强个体的健康寿命。许多中药方剂在长期的医疗实践中被证实确有延缓衰老的功效。其中,复方中药制剂抗衰老片源自... 详细信息

随着世界人口老龄化问题的日益加重,对衰老的研究也一直方兴未艾。抗衰老研究的目标不仅限于延长个体的寿命,更重要的是增强个体的健康寿命。许多中药方剂在长期的医疗实践中被证实确有延缓衰老的功效。其中,复方中药制剂抗衰老片源自明永乐太医院宫廷秘方“益寿永贞膏”,由生地黄、红参、麦冬、天冬、地骨皮、茯苓六味药材组成,具有益气养阴、宁心安神之功效,可显著改善中老年体弱者因气阴两虚所致的神疲乏力、心悸气短、少气懒言、头晕目眩、潮热盗汗、耳鸣健忘、烦躁失眠等症状。但其药效评价、作用机理均有待阐明。本研究针对衰老过程中的病理及代谢特征,分别评价了抗衰老片对中年、老年以及高脂诱导肥胖小鼠的药效,并结合肠道微生物组学、粪便代谢组学以及转录组学研究技术,进行了相关机制研究。主要研究结果如下:1.抗衰老片可显著促进中年小鼠(8月龄)大脑内多巴胺的产生;提高棕色脂肪组织相对含量;并使得肠道菌群多样性提高、功能上与多巴胺产生和丁酸产生相关菌的相对丰度增加、肠道丁酸含量增加。抗衰老片可改善衰老过程中较早出现的神经递质、脂肪代谢紊乱,其作用可能是通过调节肠道菌群和促进丁酸产生,进而影响肠-脑轴和肠-代谢轴而实现的。2.抗衰老片对老年小鼠(16-18月龄)体重和白/棕脂肪相对含量无明显影响;可明显改善衰老皮肤的生理状态,增加其胶原蛋白含量;促进大脑内神经递质多巴胺、去甲肾上腺素、乙酰胆碱、5-羟色胺的产生。同时,抗衰老片可促进衰老脂肪干细胞(ADSC)的分化,尤其是成骨分化能力;RNA-seq数据分析表明其机制可能与 PI3K-Akt signaling pathways、mRNA surveillance、Cytokine-cytokine receptorinteraction等信号通路相关。抗衰老片不影响衰老肠道菌群多样性,在属水平上可显著增加Allobaculum和Romboutsia的相对丰度,显著减少Faecalibacterium 和 Akkermansia 的相对丰度。3.抗衰老片可抵抗高脂饮食诱导的小鼠肥胖,在不影响小鼠进食量和肌肉含量的情况下抑制其体重增加、降低白色脂肪的含量;显著降低高脂所致的高血糖,提高糖耐量。抗衰老片可改善肥胖小鼠肠道微生态的紊乱,在门水平上显著增加Bacteroidetes并降低Firmicutes和Proteobacteria的相对丰度;在科水平上明显回调Ruminococcaceae和Desulfovibrionaceae的相对丰度;在属水平上显著回调 Intestinimonas、Oscillibacter、Ruminococcaceae—UCG-010、Christensenellaceae-7roup和Aliihoeflea的相对丰度,相关性分析表明除了RuminococcaceaeCG-010,其余4个属均与肥胖的发生显著正相关。此外,抗衰老片所调控的粪便中的代谢产物涉及氨基酸代谢、肽类代谢和脂质代谢等,与Intestinimonas、Oscillibacter、Christensenellaceae—R-7—group 密切相关。以上结果提示抗衰老片可能通过调控肠道中肥胖相关菌属,影响机体代谢,预防高脂饮食导致的肥胖及代谢紊乱。

关键词：抗衰老片衰老高脂饮食诱导肥胖肠道微生物粪便非靶标代谢组学 RNA-seq

运动对食源性肥胖的雄性SD大鼠性激素水平的影响

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运动对食源性肥胖的雄性SD大鼠性激素水平的影响

作者：曾庆敏武汉体育学院

学位级别：硕士

本研究的目的在于:⑴探讨由高脂饮食诱导形成的肥胖,其机体是否出现显著性性激素水平变化、生殖功能障碍及其受损机理。⑵在前人研究的基础上进一步验证长期耐力运动对于肥胖大鼠的减肥作用。⑶从相关生化指标和组织形态指标的改变,监... 详细信息

本研究的目的在于:⑴探讨由高脂饮食诱导形成的肥胖,其机体是否出现显著性性激素水平变化、生殖功能障碍及其受损机理。⑵在前人研究的基础上进一步验证长期耐力运动对于肥胖大鼠的减肥作用。⑶从相关生化指标和组织形态指标的改变,监测一次性中等强度运动与长期耐力运动分别对肥胖雄性大鼠性激素水平、进而对生殖功能的影响,并试图揭示产生这些影响的作用机理。本研究以116只3周龄雄性,体重46～64g的SD大鼠为对象。大鼠随机分成高脂组与普食组2组:高脂组110只,给予高脂饲料喂养,用于建立高脂饮食诱导肥胖大鼠模型;普食组6只（C组,n=6）,给予普通饲料喂养,用于作为正常饮食对照组。对高脂组进行10周高脂饮食后,共得到约66只高脂饮食诱导肥胖大鼠（OB组,n≈66）,其余约44只大鼠为肥胖抵抗大鼠（OR组,n≈44）。再从OR组的44只肥胖抵抗大鼠中随机抽取6只大鼠作为最终取材用的肥胖抵抗组（OR组）。OB组的66只肥胖大鼠再随机分为4个小组:第一小组为一次性运动即刻组（E0组）,共8只;第二小组为一次性运动对照组（E0C组）,共6只;第三小组为长期耐力运动组（LE组）,共10只;第四小组为长期耐力运动对照组（LC组）,共10只。对于E0组的一次性运动实验,强度约为65%～75%VO2max,时间40分钟,并电击驱赶。对于LE组的长期耐力运动的训练方案为:运动强度约为65%～75%VO2max,每次运动时间为40分钟,每周5次,共维持8周。每组大鼠样本采集方式均为:麻醉后腹主动脉取血,常规分离血清,-20℃保存待测;然后迅速取出大鼠附睾周围脂肪垫和肾周脂肪垫、右侧睾丸,保存待测。实验结果表明:①经过10周高脂饮食,OB组大鼠体重和Lee′s指数显著高于OR组大鼠和C组大鼠（P＜0.05）,且OB组大鼠附睾脂肪、肾周脂肪重量以及脂肪重量系数明显大于OR组和C组（P＜0.01）。②经过8周跑台运动,LC组大鼠和LE组大鼠体重都有所增加,但是,LE组肥胖大鼠体重非常显著的低于LC组（P＜0.01）。③较于E0C组,E0组的血总睾酮值明显升高,差异显著（P＜0.05）。而经过8周的跑台运动,LE组比LC组的血总睾酮水平也要高,且差异显著（P＜0.05）。④经检测,除了得到LE组血清黄体生成素的平均值±标准差为0.070±0.055 mIU/ml外,其余C、OR、E0C、E0、LC各组黄体生成素的平均值均为0。经过8周跑台的耐力运动,LE组与LC组相比,黄体生成素水平的差异非常显著（P＜0.01）。⑤一次性运动后,E0组与E0C组相比,皮质醇水平无明显差异。经过8周跑台的耐力运动,LE组和LC组的C值相比较,差异不显著（P＞0.05）。⑥一次性运动后,对照于E0C组,E0组的T/C比值存在非常显著性差异（P＜0.01）。LC组与长期耐力运动后的LE组相比,无显著差异（P＞0.05）。⑦经过10周的高脂饮食,由原肥胖组（OB组）划分出来的E0C组,其大鼠睾丸形态与C组、OR组的区别明显:略显浮肿;表面血管纤细;比C、OR两组的颜色要显得苍白;且重量上也存在着显著性差异（P＜0.05）。历经8周的耐力运动,LE组大鼠的睾丸与LC组的相比,体积明显变小;表面血管也趋于C组的正常水平;颜色接近褐红色;且重量显著下降（P＜0.05）。结论:⑴通过对雄性SD大鼠进行为期10周高脂饮食的肥胖造模,可以诱导约60%的大鼠产生单纯性肥胖。⑵肥胖可引起雄性SD大鼠血总睾酮水平以及睾丸形态结构发生不良改变,从而对生殖功能产生负面作用。⑶一次性中等强度运动即刻,SD大鼠的血总睾酮水平和T/C比值都显著提高,但大鼠的生殖功能不发生变化。⑷长期耐力运动对肥胖SD大鼠具有显著的降体重作用。⑸长期耐力运动可使肥胖的雄性SD大鼠血总睾酮水平和黄体生成素水平都上升,睾丸的形态结构朝正常水平逐渐恢复,进而改善SD大鼠已受损的生殖功能。

关键词：高脂饮食诱导肥胖食源性肥胖长期耐力运动性激素生殖功能

针刺干预大鼠胰岛素抵抗及下丘脑胰岛素受体后IRS1及其酪氨酸磷酸化的研究

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中医药信息 2013年第1期30卷 70-72页

作者：何军锋严洁黄惠勇王超李江山谢梦洲屈娅婷湖南中医药大学湖南长沙410208

目的:观察针刺足阳明经四白、天枢、足三里、内庭等穴对高脂饮食诱导的肥胖大鼠胰岛素抵抗及下丘脑胰岛素受体后IRS1及其酪氨酸磷酸化的影响。方法:予高脂饮食诱导的30只肥胖大鼠随机分为肥胖模型组,针刺足阳明经穴组,针刺非经穴组,并... 详细信息

目的:观察针刺足阳明经四白、天枢、足三里、内庭等穴对高脂饮食诱导的肥胖大鼠胰岛素抵抗及下丘脑胰岛素受体后IRS1及其酪氨酸磷酸化的影响。方法:予高脂饮食诱导的30只肥胖大鼠随机分为肥胖模型组,针刺足阳明经穴组,针刺非经穴组,并以普饲喂养的10只大鼠做空白对照,连续干预4周。结果:1)针刺足阳明经穴组能显著抑制高脂模型大鼠体质量,与非经穴组比较,有显著性差异(P肥胖模型组及非经穴组空腹血糖(FPG)、空腹胰岛素(FINS)、HOMA-指数(HOMA-INDEX)均显著升高(P0.05);但IRS-1酪氨酸磷酸化表达,空白组和针刺组均显著高于模型组和非经穴组(P高脂饮食诱导的肥胖,并改善胰岛素抵抗,其机制与下丘脑升高的胰岛素受体后IRS-1蛋白酪氨酸磷酸化表达有关。

关键词：高脂饮食诱导肥胖胰岛素抵抗下丘脑 IRS-1蛋白及酪氨酸磷酸化针刺足阳明经穴

肥胖大鼠瘦素抵抗及下丘脑瘦素受体后磷酸化STAT3的变化及针刺足阳明经穴的干预研究

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中医药导报 2012年第10期18卷 19-21页

作者：何军锋严洁黄惠勇李江山王超李路丹屈娅婷湖南中医药大学湖南长沙410208

目的:观察针刺足阳明经四白、天枢、足三里、内庭等穴对高脂饮食诱导的肥胖大鼠瘦素抵抗及下丘脑瘦素受体后磷酸化STAT3蛋白表达的影响。方法:予高脂饮食诱导出的30只肥胖大鼠随机分为肥胖模型组,针刺足阳明经穴组,针刺非经穴组,并以普... 详细信息

目的:观察针刺足阳明经四白、天枢、足三里、内庭等穴对高脂饮食诱导的肥胖大鼠瘦素抵抗及下丘脑瘦素受体后磷酸化STAT3蛋白表达的影响。方法:予高脂饮食诱导出的30只肥胖大鼠随机分为肥胖模型组,针刺足阳明经穴组,针刺非经穴组,并以普饲喂养的10只做空白对照,连续干预4周。结果:(1)针刺足阳明经穴组能显著抑制高脂模型大鼠体质量,与非经穴组比较,差异有统计学意义(P高脂饮食诱导的肥胖,并改善瘦素抵抗,其机制与下丘脑升高的瘦素受体后磷酸化STAT3表达有关。

关键词：高脂饮食诱导肥胖瘦素抵抗下丘脑瘦素受体后磷酸化STAT3 针刺足阳明经穴